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ヒトβ-グロビン遺伝子座コントロール領域（LCR）過敏期部位2（HS2）は、赤血球細胞におけるβ様グロビン遺伝子の転写のエンハンサーの1つです。私たちの以前の研究は、LCR HS2がβ-グロビン遺伝子の転写誘導の前に活性クロマチン構造を持っていることを示し、別のエンハンサーLCR HS3が誘導によって活性化されることが示されました。それらの間の機能的違いを比較するために、ハイブリッドMEL/CH11細胞のヒトβ-グロビン遺伝子座から各HS（ΔHS2およびΔHS3）を削除しました。HS2またはHS3のいずれかの欠失は、β-グロビン転写を劇的に減少させ、LCR HSSと遺伝子の間の軌跡全体のヒストンH3K27ACとクロマチン相互作用を破壊しました。驚くべきことに、ΔHS2はCTCF部位間の相互作用を弱め、β-グロビンはトポロジー的に関連するドメイン（TAD）を形成しましたが、ΔHS3はそうではありませんでした。ΔHS2遺伝子座のCTCFサイトでは、CTCF占有率とクロマチンのアクセシビリティが減少しました。HS2をさらに特徴付けるために、HS2でErythroidアクティベーターNF-E2のMAF認識要素を削除しました。この欠失は、β-グロビン転写とエンハンサープロモーター相互作用を減少させましたが、TADのCTCF部位間の相互作用には影響しませんでした。これらの結果に照らして、HS2は隣接するCTCF部位を活性化することによりβ-グロビンTADの形成に役割を果たし、この役割は典型的なエンハンサー活性を超えていることを提案します。
ヒトβ-グロビン遺伝子座コントロール領域（LCR）過敏期部位2（HS2）は、赤血球細胞におけるβ様グロビン遺伝子の転写のエンハンサーの1つです。私たちの以前の研究は、LCR HS2がβ-グロビン遺伝子の転写誘導の前に活性クロマチン構造を持っていることを示し、別のエンハンサーLCR HS3が誘導によって活性化されることが示されました。それらの間の機能的違いを比較するために、ハイブリッドMEL/CH11細胞のヒトβ-グロビン遺伝子座から各HS（ΔHS2およびΔHS3）を削除しました。HS2またはHS3のいずれかの欠失は、β-グロビン転写を劇的に減少させ、LCR HSSと遺伝子の間の軌跡全体のヒストンH3K27ACとクロマチン相互作用を破壊しました。驚くべきことに、ΔHS2はCTCF部位間の相互作用を弱め、β-グロビンはトポロジー的に関連するドメイン（TAD）を形成しましたが、ΔHS3はそうではありませんでした。ΔHS2遺伝子座のCTCFサイトでは、CTCF占有率とクロマチンのアクセシビリティが減少しました。HS2をさらに特徴付けるために、HS2でErythroidアクティベーターNF-E2のMAF認識要素を削除しました。この欠失は、β-グロビン転写とエンハンサープロモーター相互作用を減少させましたが、TADのCTCF部位間の相互作用には影響しませんでした。これらの結果に照らして、HS2は隣接するCTCF部位を活性化することによりβ-グロビンTADの形成に役割を果たし、この役割は典型的なエンハンサー活性を超えていることを提案します。
The human β-globin locus control region (LCR) hypersensitive site 2 (HS2) is one of enhancers for transcription of the β-like globin genes in erythroid cells. Our previous study showed that the LCR HS2 has active chromatin structure before transcriptional induction of the β-globin gene, while another enhancer LCR HS3 is activated by the induction. To compare functional difference between them, we deleted each HS (ΔHS2 and ΔHS3) from the human β-globin locus in hybrid MEL/ch11 cells. Deletion of either HS2 or HS3 dramatically diminished the β-globin transcription and disrupted locus-wide histone H3K27ac and chromatin interaction between LCR HSs and gene. Surprisingly, ΔHS2 weakened interactions between CTCF sites forming the β-globin topologically associating domain (TAD), while ΔHS3 did not. CTCF occupancy and chromatin accessibility were reduced at the CTCF sites in the ΔHS2 locus. To further characterize the HS2, we deleted the maf-recognition elements for erythroid activator NF-E2 at HS2. This deletion decreased the β-globin transcription and enhancer-promoter interaction, but did not affect interactions between CTCF sites for the TAD. In light of these results, we propose that the HS2 has a role in forming a β-globin TAD by activating neighboring CTCF sites and this role is beyond typical enhancer activity.
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