自閉症スペクトラム障害のある小児におけるスルフォラファンおよび代謝物発見のランダム化比較試験

背景：ブロッコリーのイソチオシアネートであるスルフォラファン（SF）は、いくつかの代謝および免疫学的経路への影響を通じて、自閉症スペクトラム障害（ASD）に関連する潜在的な利点を持っています。経口SFの以前の臨床試験では、若い男性の行動に対する肯定的な臨床効果と、ASD児の尿中メタボロミクスの変化が示されました。 方法：15週間のオープンラベル治療と6週間の無盲検治療と6週間の非治療延長を伴う15週間の無作為化並列二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施しました。これは3〜12歳で、ASDが36週間以上で、28にSFが割り当てられ、29がプラセボ（PL）を受け取った。SFの臨床効果、安全性、忍容性は、ASDにおけるSFの作用メカニズムを解明するバイオマーカーと同様に測定されました。 結果：PLでSFと23人を服用している22人の子供からのデータを分析しました。自閉症の一般的なレベルにおける主要な結果測定であるオハイオ自閉症臨床印象スケール（OACI）に対する治療効果は、7週間と15週間でSFグループとPLグループの間で有意ではありませんでした。OACIに対する効果のサイズは非統計的に有意であるが陽性であり、SFによる治療中の患者の改善が大きくなる可能性があることを示唆している（Cohen's D 0.21; 95％CI -0.46、0.88および0.10; 95％CI -0.52、0.72、それぞれ）。両方のグループは、オープンラベルフェーズ中にSFですべてのサブスケールで改善されました。二次的な結果測定値の介護者評価は、15週間で異常な行動チェックリスト（ABC）で大幅に改善されました（CohenのD -0.96; 95％CI -1.73、-0.15）が、社会的反応性スケール2（SRS -2）ではそうではありません。ABCおよびSRS-2の評価は、治療前のベースライン（P <0.001）と比較して、SFへの暴露の長さの非ランダム化分析により改善されました。グルタチオン酸化還元状態、ミトコンドリア呼吸、炎症マーカー、熱ショックタンパク質のバイオマーカーのPLと比較して、SFの有意な変化がありました。臨床検査研究により、製品の安全性が確認されました。SFは非常によく忍容性が高く、治療の副作用はありませんでしたが、深刻なものはなく、希少不眠症、いらいら、味と臭いの不寛容を含めました。 制限：サンプルサイズはASDの45人の子供に制限されていたため、欠落データは不足していませんでした。PLと比較して、SFを服用している患者の臨床訪問中の臨床評価に大きな変化を記録することはできませんでした。臨床結果は、非盲検フェーズ中のプラセボ効果によって混同されました。 結論：SFは、主要な結果尺度の合計およびすべてのサブスケールスコアの小規模ではないが非統計的に有意な変化をもたらしましたが、SFを服用している子供の介護者の評価は、ABCでPLを服用している子供と比較して統計的に有意な改善を示しました。しかし、SRS-2ではありません。SFの臨床効果は、ASDの若い男性におけるSFが豊富な準備に関する以前の試験と比較して、子供ではあまり顕著ではありませんでした。バイオマーカーに対するSFの効果のいくつかは、臨床的改善と相関していました。SFは、当社の二次臨床測定に基づいて非常に忍容性が高く安全で効果的でした。 試験登録：この研究は、2015年9月28日にClinicalTrials.gov（NCT02561481）で前向きに登録されました。資金は米国国防総省によって提供されました。

BACKGROUND: Sulforaphane (SF), an isothiocyanate in broccoli, has potential benefits relevant to autism spectrum disorder (ASD) through its effects on several metabolic and immunologic pathways. Previous clinical trials of oral SF demonstrated positive clinical effects on behavior in young men and changes in urinary metabolomics in children with ASD. METHODS: We conducted a 15-week randomized parallel double-blind placebo-controlled clinical trial with 15-week open-label treatment and 6-week no-treatment extensions in 57 children, ages 3-12 years, with ASD over 36 weeks. Twenty-eight were assigned SF and 29 received placebo (PL). Clinical effects, safety and tolerability of SF were measured as were biomarkers to elucidate mechanisms of action of SF in ASD. RESULTS: Data from 22 children taking SF and 23 on PL were analyzed. Treatment effects on the primary outcome measure, the Ohio Autism Clinical Impressions Scale (OACIS), in the general level of autism were not significant between SF and PL groups at 7 and 15 weeks. The effect sizes on the OACIS were non-statistically significant but positive, suggesting a possible trend toward greater improvement in those on treatment with SF (Cohen's d 0.21; 95% CI - 0.46, 0.88 and 0.10; 95% CI - 0.52, 0.72, respectively). Both groups improved in all subscales when on SF during the open-label phase. Caregiver ratings on secondary outcome measures improved significantly on the Aberrant Behavior Checklist (ABC) at 15 weeks (Cohen's d - 0.96; 95% CI - 1.73, - 0.15), but not on the Social Responsiveness Scale-2 (SRS-2). Ratings on the ABC and SRS-2 improved with a non-randomized analysis of the length of exposure to SF, compared to the pre-treatment baseline (p < 0.001). There were significant changes with SF compared to PL in biomarkers of glutathione redox status, mitochondrial respiration, inflammatory markers and heat shock proteins. Clinical laboratory studies confirmed product safety. SF was very well tolerated and side effects of treatment, none serious, included rare insomnia, irritability and intolerance of the taste and smell. LIMITATIONS: The sample size was limited to 45 children with ASD and we did not impute missing data. We were unable to document significant changes in clinical assessments during clinical visits in those taking SF compared to PL. The clinical results were confounded by placebo effects during the open-label phase. CONCLUSIONS: SF led to small yet non-statistically significant changes in the total and all subscale scores of the primary outcome measure, while for secondary outcome measures, caregivers' assessments of children taking SF showed statistically significant improvements compared to those taking PL on the ABC but not the SRS-2. Clinical effects of SF were less notable in children compared to our previous trial of a SF-rich preparation in young men with ASD. Several of the effects of SF on biomarkers correlated to clinical improvements. SF was very well tolerated and safe and effective based on our secondary clinical measures. TRIAL REGISTRATION: This study was prospectively registered at clinicaltrials.gov (NCT02561481) on September 28, 2015. Funding was provided by the U.S. Department of Defense.