肝臓クロマチンのアクセシビリティに対する遺伝的効果疾患調節バリアントを特定する

ゲノムワイド関連研究（GWAS）遺伝子座が影響する分子メカニズムを特定することは、依然として困難なものです。クロマチンアクセシビリティの定量的形質遺伝子座（CAQTLS）は、クロマチン構造を調節することによりGWAS特性を変えるGWAS遺伝子座を特定するのに役立ちますが、CAQTLは限られたヒト組織のセットで特定されています。ここでは、20個の肝臓サンプルのヒト肝臓組織のCAQTLをマッピングし、3,123個のCAQTLを特定しました。CAQTLバリアントは、肝臓組織プロモーターとエンハンサー状態に濃縮されており、肝臓で発現する転写因子の結合モチーフを頻繁に破壊します。近接性、クロマチン相互作用、プロモーターアクセシビリティまたは遺伝子発現との相関、および発現QTLとの共局在を使用して、861 CAQTLピークの標的遺伝子を予測しました。19の肝機能および/または心血管代謝特性のGWAS信号を使用して、110の共局在CAQTLとGWASシグナルを特定しました。LITAF LDLコレステロールGWAS遺伝子座で、CAQTLバリアントがタンパク質結合および転写活性に対立遺伝子の違いを示したことを検証しました。これらのCAQTLは、ヒト肝臓のエピゲノム特性に寄与し、GWAS遺伝子座の分子メカニズムと遺伝子を特定するのに役立ちます。

Identifying the molecular mechanisms by which genome-wide association study (GWAS) loci influence traits remains challenging. Chromatin accessibility quantitative trait loci (caQTLs) help identify GWAS loci that may alter GWAS traits by modulating chromatin structure, but caQTLs have been identified in a limited set of human tissues. Here we mapped caQTLs in human liver tissue in 20 liver samples and identified 3,123 caQTLs. The caQTL variants are enriched in liver tissue promoter and enhancer states and frequently disrupt binding motifs of transcription factors expressed in liver. We predicted target genes for 861 caQTL peaks using proximity, chromatin interactions, correlation with promoter accessibility or gene expression, and colocalization with expression QTLs. Using GWAS signals for 19 liver function and/or cardiometabolic traits, we identified 110 colocalized caQTLs and GWAS signals, 56 of which contained a predicted caPeak target gene. At the LITAF LDL-cholesterol GWAS locus, we validated that a caQTL variant showed allelic differences in protein binding and transcriptional activity. These caQTLs contribute to the epigenomic characterization of human liver and help identify molecular mechanisms and genes at GWAS loci.