スフィンゴシン1リン酸（S1P）受容体1は、喫煙者のヒト肺微小血管内皮細胞で減少し、オートファジーに対するS1P効果を媒介します

タバコの煙 (CS) によって誘発されるアポトーシスによる肺胞の破壊は、肺気腫の発症の主な要因です。しかし、非喫煙者から単離された細胞と比較すると、慢性喫煙者から単離された初代ヒト肺微小血管内皮細胞 (HLMVEC) は、アポトーシスを誘導するセラミドに曝露されたときの回復力が高くなります。この適応によって恒常性が回復するかどうかは不明です。喫煙者におけるHLMVECの表現型をより深く理解するために、我々は、S1P受容体1（S1P1）を介したスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）シグナル伝達によってサポートされる主要な生存促進経路を調査した。非喫煙者または喫煙者の肺からの原発性HLMVECを単離し、最大5継代培養して研究しました。S1P1 mRNA とタンパク質の存在量は、非喫煙者と比較して喫煙者の HLMVEC で有意に減少しました。S1P1 は、CS に慢性的に曝露されたマウスの肺でも in situ で減少しました。S1P1発現レベルはオートファジーマーカーのレベルと相関する傾向があり、S1Pの増加（siRNAによるS1Pリアーゼノックダウンによる）は、リソソーム分解を伴うベースラインのマクロオートファジーを刺激した。次に、S1P1 (siRNA) の喪失により、HLMVEC のオートファジーに対する S1P のこれらの効果が阻害されました。これらの所見は、喫煙者由来のHLMVECの抗アポトーシス表現型が、S1Pに対するオートファジー反応を損なう可能性があるS1P1発現の低下と関連しているため、不適応である可能性があることを示唆している。

Destruction of alveoli by apoptosis induced by cigarette smoke (CS) is a major driver of emphysema pathogenesis. However, when compared to cells isolated from non-smokers, primary human lung microvascular endothelial cells (HLMVECs) isolated from chronic smokers are more resilient when exposed to apoptosis-inducing ceramide. Whether this adaptation restores homeostasis is unknown. To better understand the phenotype of HLMVEC in smokers, we interrogated a major pro-survival pathway supported by sphingosine-1-phosphate (S1P) signaling via S1P receptor 1 (S1P1). Primary HLMVECs from lungs of non-smoker or smoker donors were isolated and studied in culture for up to five passages. S1P1 mRNA and protein abundance were significantly decreased in HLMVECs from smokers compared to non-smokers. S1P1 was also decreased in situ in lungs of mice chronically exposed to CS. Levels of S1P1 expression tended to correlate with those of autophagy markers, and increasing S1P (via S1P lyase knockdown with siRNA) stimulated baseline macroautophagy with lysosomal degradation. In turn, loss of S1P1 (siRNA) inhibited these effects of S1P on HLMVECs autophagy. These findings suggest that the anti-apoptotic phenotype of HLMVECs from smokers may be maladaptive, since it is associated with decreased S1P1 expression that may impair their autophagic response to S1P.