著名医師による解説が無料で読めます
すると翻訳の精度が向上します
多発性骨髄腫は、免疫グロブリンとサイトカインの分泌負荷が高いため、悪性血漿細胞が展開されたタンパク質応答(UPR)の最大限界で絶えず動作する遺伝的に複雑な血液腫瘍です。小胞体(ER)居住タンパク質ジスルフィドイソメーゼ、PDIA1は、正確な分子型ジスルフィド結合配置を必要とするシステイン豊富な抗体およびサイトカインの構造的完全性を維持するために不可欠です。多発性骨髄腫患者のRNA-seqからのPDIA1発現分析は、再発または難治性疾患における生存との逆の関係を示し、骨髄腫の持続におけるその重要な役割をサポートしました。構造誘導医療アプローチを使用して、強力で経口バイオアベイル可能な小分子PDIA1阻害剤CCF642-34を開発しました。PDIA1の阻害は骨髄腫細胞のUPRを圧倒し、通常のCD34+造血幹および前駆細胞に影響を与えない用量でのアポトーシス細胞死をもたらします。ボルテゾミブ耐性は、PDIA1発現の増加につながり、したがってCCF642-34感受性につながり、プロテアソーム阻害剤耐性がタンパク質症と生存のPDIA1依存性をもたらすことを示唆しています。CCF642-34は、骨髄腫細胞に急性の解決不可能なUPRを誘導し、経口治療は骨髄腫の合成5tgm1モデルにおけるマウスの生存率を増加させます。結果は、CCF642-34の開発をサポートして、血漿細胞プログラムを選択的に標的にし、骨髄腫の治療不正状態を克服します。
多発性骨髄腫は、免疫グロブリンとサイトカインの分泌負荷が高いため、悪性血漿細胞が展開されたタンパク質応答(UPR)の最大限界で絶えず動作する遺伝的に複雑な血液腫瘍です。小胞体(ER)居住タンパク質ジスルフィドイソメーゼ、PDIA1は、正確な分子型ジスルフィド結合配置を必要とするシステイン豊富な抗体およびサイトカインの構造的完全性を維持するために不可欠です。多発性骨髄腫患者のRNA-seqからのPDIA1発現分析は、再発または難治性疾患における生存との逆の関係を示し、骨髄腫の持続におけるその重要な役割をサポートしました。構造誘導医療アプローチを使用して、強力で経口バイオアベイル可能な小分子PDIA1阻害剤CCF642-34を開発しました。PDIA1の阻害は骨髄腫細胞のUPRを圧倒し、通常のCD34+造血幹および前駆細胞に影響を与えない用量でのアポトーシス細胞死をもたらします。ボルテゾミブ耐性は、PDIA1発現の増加につながり、したがってCCF642-34感受性につながり、プロテアソーム阻害剤耐性がタンパク質症と生存のPDIA1依存性をもたらすことを示唆しています。CCF642-34は、骨髄腫細胞に急性の解決不可能なUPRを誘導し、経口治療は骨髄腫の合成5tgm1モデルにおけるマウスの生存率を増加させます。結果は、CCF642-34の開発をサポートして、血漿細胞プログラムを選択的に標的にし、骨髄腫の治療不正状態を克服します。
Multiple myeloma is a genetically complex hematologic neoplasia in which malignant plasma cells constantly operate at the maximum limit of their unfolded protein response (UPR) due to a high secretory burden of immunoglobulins and cytokines. The endoplasmic reticulum (ER) resident protein disulfide isomerase, PDIA1 is indispensable for maintaining structural integrity of cysteine-rich antibodies and cytokines that require accurate intramolecular disulfide bond arrangement. PDIA1 expression analysis from RNA-seq of multiple myeloma patients demonstrated an inverse relationship with survival in relapsed or refractory disease, supporting its critical role in myeloma persistence. Using a structure-guided medicinal chemistry approach, we developed a potent, orally bioavailable small molecule PDIA1 inhibitor CCF642-34. The inhibition of PDIA1 overwhelms the UPR in myeloma cells, resulting in their apoptotic cell death at doses that do not affect the normal CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells. Bortezomib resistance leads to increased PDIA1 expression and thus CCF642-34 sensitivity, suggesting that proteasome inhibitor resistance leads to PDIA1 dependence for proteostasis and survival. CCF642-34 induces acute unresolvable UPR in myeloma cells, and oral treatment increased survival of mice in the syngeneic 5TGM1 model of myeloma. Results support development of CCF642-34 to selectively target the plasma cell program and overcome the treatment-refractory state in myeloma.
医師のための臨床サポートサービス
ヒポクラ x マイナビのご紹介
無料会員登録していただくと、さらに便利で効率的な検索が可能になります。