マウスの性的運命外部性器発達：両性における男性に偏った遺伝子の保存された転写能力

精巣のアンドロゲンは、外部性器の性差の確立におけるマスター内分泌因子です。発達中のアンドロゲン曝露の程度は、女性から男性特異的な表現型のスペクトルで外部性器の運命を決定することでよく知られています。ただし、性別の根底にあるアンドロゲン的調節のメカニズムは、あまり定義されていません。ここでは、男性に偏った遺伝子の発現のゲノム環境が、両性のアンドロゲン反応性を獲得するために保存されていることを示しています。リジン27アセチル化（H3K27AC）およびH3K4モノメチル化（H3K4ME1）のヒストンH3は、アンドロゲンに依存しない方法で男性に偏った遺伝子のエンハンサーに濃縮されます。アンドロゲン受容体の共同転写因子として作用する特異性タンパク質1（SP1）は、H3K27AC濃縮を調節して、両性における男性に偏った遺伝子の保存された転写能力を確立します。男性特異的分化の重要な調節因子であるMAFBの遺伝操作、およびSP1調節MAFBエンハンサー要素は、男性型尿道分化を妨害します。全体として、これらの発見は、両性におけるアンドロゲン反応性の保存を示しており、外部性器の発達中の性的運命の根底にある調節メカニズムに関する洞察を提供します。

Testicular androgen is a master endocrine factor in the establishment of external genital sex differences. The degree of androgenic exposure during development is well known to determine the fate of external genitalia on a spectrum of female- to male-specific phenotypes. However, the mechanisms of androgenic regulation underlying sex differentiation are poorly defined. Here, we show that the genomic environment for the expression of male-biased genes is conserved to acquire androgen responsiveness in both sexes. Histone H3 at lysine 27 acetylation (H3K27ac) and H3K4 monomethylation (H3K4me1) are enriched at the enhancer of male-biased genes in an androgen-independent manner. Specificity protein 1 (Sp1), acting as a collaborative transcription factor of androgen receptor, regulates H3K27ac enrichment to establish conserved transcriptional competency for male-biased genes in both sexes. Genetic manipulation of MafB, a key regulator of male-specific differentiation, and Sp1 regulatory MafB enhancer elements disrupts male-type urethral differentiation. Altogether, these findings demonstrate conservation of androgen responsiveness in both sexes, providing insights into the regulatory mechanisms underlying sexual fate during external genitalia development.