GSおよびGQ模倣タンパク質に結合したヒトコレシストキニン1（CCK1）受容体の構造は、Gタンパク質選択性のメカニズムへの洞察を提供します

Gタンパク質共役受容体（GPCR）は、複数のGタンパク質への多面的な結合が可能な個々のGPCRを持つヘテロトリメリックGタンパク質を介して作用する細胞機能の重要な調節因子です。Gタンパク質の選択性と乱交を管理する構造的特徴は現在不明です。ここでは、Cryo-Electron顕微鏡（CRYO-EM）を使用して、CCKペプチドアゴニスト、CCK-8および2個の異なるトランスデューサータンパク質、その原発性トランスデューサーGQ、および2つの異なるトランスデューサーGQに結合したコレシストキニン（CCK）タイプ1受容体（CCK1R）の構造を決定しました。より弱く結合されたGS。他のGQ/11-GPCR複合体で見られるように、GQ-α5ヘリックス（αH5）はCCK1Rコアの比較的狭いポケットに結合しました。驚くべきことに、CCK1Rの骨格とGタンパク質結合ポケットの体積は、GSが結合したときに本質的に同等でした。GSαH5は、標準的なGS結合受容体と比較して、遠いカルボキシル末端残基の「巻き戻し」から生じる立体構造を示しています。。したがって、受容体とGタンパク質の両方の立体構造の統合された変化は、個々のGPCRの無差別な結合において重要な役割を果たす可能性があります。

G protein-coupled receptors (GPCRs) are critical regulators of cellular function acting via heterotrimeric G proteins as their primary transducers with individual GPCRs capable of pleiotropic coupling to multiple G proteins. Structural features governing G protein selectivity and promiscuity are currently unclear. Here, we used cryo-electron microscopy (cryo-EM) to determine structures of the cholecystokinin (CCK) type 1 receptor (CCK1R) bound to the CCK peptide agonist, CCK-8 and 2 distinct transducer proteins, its primary transducer Gq, and the more weakly coupled Gs. As seen with other Gq/11-GPCR complexes, the Gq-α5 helix (αH5) bound to a relatively narrow pocket in the CCK1R core. Surprisingly, the backbone of the CCK1R and volume of the G protein binding pocket were essentially equivalent when Gs was bound, with the Gs αH5 displaying a conformation that arises from "unwinding" of the far carboxyl-terminal residues, compared to canonically Gs coupled receptors. Thus, integrated changes in the conformations of both the receptor and G protein are likely to play critical roles in the promiscuous coupling of individual GPCRs.