CSF1/CSF1Rシグナル伝達阻害剤Pexidartinib（PLX3397）は、腫瘍関連マクロファージを再プログラムし、肉腫微量環境におけるT細胞浸潤を刺激します

コロニー刺激因子1（CSF1）は、腫瘍関連マクロファージ（TAM）の原生生物機能を維持する単球/マクロファージの生存、増殖、および分化の主要な調節因子です。炎症性腫瘍微小環境の役割を理解するための現在の進歩を考慮して、TAMなどの肉腫微小環境の成分を標的とすることは、実行可能な戦略です。ここでは、CSF1受容体（CSF1R）の強力な阻害剤としてのPLX3397（Pexidartinib）の効果を調査しました。PLX3397は最近、食品医薬品局（FDA）によって承認され、幼虫の巨大細胞腫瘍を治療し、浸潤が肉腫の不利な予後と相関するTAMを再プログラムしました。まず、CSF1を含むサイトカインがLM8骨肉腫細胞およびNFSA線維肉腫細胞から分泌されることを腫瘍条件媒体（TCM）のサイトカインアレイによって確認しました。CSF1と同様に、TCMは骨髄由来のマクロファージ（BMDMS）でERK1/2リン酸化を刺激し、M2（TAM様）表現型に向かって偏光BMDMSを拡張し、BMDM化学軸を著しく促進しました。PLX3397のin vitro投与は、CSF1またはTCMによるPERK1/2刺激を抑制し、BMDMSのM2偏光、生存、および走化性を減少させました。PLX3397の骨肉腫矯正異所性異種移植モデルへの全身投与により、原発腫瘍の成長と肺転移が大幅に抑制され、したがって転移のない生存率が改善されました。PLX3397治療は、TAMとFOXP3+調節T細胞を同時に枯渇させ、驚くべきことに、原発性骨肉腫部位と転移性骨肉腫部位の両方の微小環境へのCD8+ T細胞の浸潤を強化しました。私たちの前臨床結果は、PLX3397が骨および軟部組織肉腫の癌免疫療法につながる可能性のある強力なマクロファージおよびT細胞変調効果を持っていることを示しています。

Colony-stimulating factor 1 (CSF1) is a primary regulator of the survival, proliferation, and differentiation of monocyte/macrophage that sustains the protumorigenic functions of tumor-associated macrophages (TAMs). Considering current advances in understanding the role of the inflammatory tumor microenvironment, targeting the components of the sarcoma microenvironment, such as TAMs, is a viable strategy. Here, we investigated the effect of PLX3397 (pexidartinib) as a potent inhibitor of the CSF1 receptor (CSF1R). PLX3397 was recently approved by the Food and Drug Administration (FDA) to treat tenosynovial giant cell tumor and reprogram TAMs whose infiltration correlates with unfavorable prognosis of sarcomas. First, we confirmed by cytokine arrays of tumor-conditioned media (TCM) that cytokines including CSF1 are secreted from LM8 osteosarcoma cells and NFSa fibrosarcoma cells. The TCM, like CSF1, stimulated ERK1/2 phosphorylation in bone marrow-derived macrophages (BMDMs), polarized BMDMs toward an M2 (TAM-like) phenotype, and strikingly promoted BMDM chemotaxis. In vitro administration of PLX3397 suppressed pERK1/2 stimulation by CSF1 or TCM, and reduced M2 polarization, survival, and chemotaxis in BMDMs. Systemic administration of PLX3397 to the osteosarcoma orthotopic xenograft model significantly suppressed the primary tumor growth and lung metastasis, and thus improved metastasis-free survival. PLX3397 treatment concurrently depleted TAMs and FOXP3+ regulatory T cells and, surprisingly, enhanced infiltration of CD8+ T cells into the microenvironments of both primary and metastatic osteosarcoma sites. Our preclinical results show that PLX3397 has strong macrophage- and T-cell-modulating effects that may translate into cancer immunotherapy for bone and soft-tissue sarcomas.