悪性胸膜中皮腫（MPM）の生物学におけるヒストンリジンデメチラーゼKDM4Aの本質的な役割

背景：悪性胸膜中皮腫（MPM）は、非常に攻撃的ながんであり、悲惨な予後があります。治療が困難な癌におけるクロマチン調節経路の標的化に関心が高まっています。予備研究では、KDM4A（リジン特異的ヒストンデメチラーゼ4）がMPMで過剰発現していることがわかりました。 方法：KDM4Aタンパク質の発現は、免疫組織化学または免疫ブロッティングによって決定されました。標的ノックダウンおよび小分子薬によるKDM4Aの機能的阻害は、細胞株と異種移植マウスモデルを使用した細胞増殖と相関していました。遺伝子発現プロファイリングは、KDM4A依存性の署名経路を特定するために実行されました。 結果：KDM4Aのレベルは、正常な中皮組織と比較してMPM患者で有意に上昇していることがわかりました。酵素活性を阻害すると、in vitroでの細胞増殖が効率的に減少し、in vivoでの腫瘍の成長が減少しました。KDM4A阻害剤誘導アポトーシスは、BH3模倣ナビトクラックスによってさらに強化されました。KDM4A発現は、細胞の成長とDNA修復に関与する経路と関連していました。興味深いことに、DNA二本鎖切断修復経路内のDNA損傷および複製チェックポイントレギュレーターCHK1（Prexasertib）およびWee1（Adavosertib）の阻害剤は、細胞増殖の阻害に協力しました。 結論：結果は、MPMの前臨床モデルの成長におけるKDM4Aの斬新かつ本質的な役割を確立し、KDM4A依存性の脆弱性を標的とする潜在的な治療アプローチを特定します。

BACKGROUND: Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a highly aggressive cancer with a dismal prognosis. There is increasing interest in targeting chromatin regulatory pathways in difficult-to-treat cancers. In preliminary studies, we found that KDM4A (lysine-specific histone demethylase 4) was overexpressed in MPM. METHODS: KDM4A protein expression was determined by immunohistochemistry or immunoblotting. Functional inhibition of KDM4A by targeted knockdown and small molecule drugs was correlated to cell growth using cell lines and a xenograft mouse model. Gene expression profiling was performed to identify KDM4A-dependent signature pathways. RESULTS: Levels of KDM4A were found to be significantly elevated in MPM patients compared to normal mesothelial tissue. Inhibiting the enzyme activity efficiently reduced cell growth in vitro and reduced tumour growth in vivo. KDM4A inhibitor-induced apoptosis was further enhanced by the BH3 mimetic navitoclax. KDM4A expression was associated with pathways involved in cell growth and DNA repair. Interestingly, inhibitors of the DNA damage and replication checkpoint regulators CHK1 (prexasertib) and WEE1 (adavosertib) within the DNA double-strand break repair pathway, cooperated in the inhibition of cell growth. CONCLUSIONS: The results establish a novel and essential role for KDM4A in growth in preclinical models of MPM and identify potential therapeutic approaches to target KDM4A-dependent vulnerabilities.