ピラジン-2-ジアゾヒドロキシドのin vitro細胞毒性：低酸素細胞の特異性とミクロソーム共同併用の効果

抗腫瘍薬ピラジン-2-ジアゾヒドロキシドは、酸条件下でin vitroでA204腫瘍細胞に対して細胞毒性を示します。7.4のpHで1時間の薬物曝露を伴うIC50は61マイクログラム/mLで、pH 6.0では31マイクログラム/mLでした。細胞毒性の増加は、ピラジン-2-ジアゾヒドロキシドからの反応性ピリジニャゾニウムイオンの酸触媒形成によるものであることが示唆されています。ピラジン-2-ジアゾヒドロキシドは、22マイクログラム/mLのpH 7.4のIC50を持つグルコースの存在下で、低酸素条件下でA204細胞に対してより細胞毒性があります。酸性および低酸素条件下でのピラジン-2-ジアゾヒドロキシドの細胞毒性の増加は、in vivoの固形腫瘍に対する選択的毒性を支持する可能性があります。ラット肝ミクロソームとの併用は、ピラジン-2-ジアゾヒドロキシドの細胞毒性をA204細胞に増加させました。この効果はNADPHを必要とせず、代謝物の形成によるものではありませんでした。おそらく、ピリジニンリルディアゾニウムイオンの形成により、ミクロソームの存在下でピラジン-2-ジアゾヒドロキシドの分解速度が増加しました。最終的な分解生成物2-ヒドロキシピラジンは、A204細胞に対して細胞毒性ではありませんでした。ピラジン-2-ジアゾヒドロキシド細胞毒性に対するミクロソームの効果は、おそらくin vivoの有意性がほとんどありません。

The antitumor drug pyrazine-2-diazohydroxide exhibits cytotoxicity to A204 tumor cells in vitro under acid conditions. The IC50 with a 1 hr drug exposure at pH of 7.4 was 61 micrograms/ml and at pH of 6.0 it was 31 micrograms/ml. It is suggested that the increased cytotoxicity is due to the acid catalyzed formation of a reactive pyrizinyldiazonium ion from pyrazine-2-diazohydroxide. Pyrazine-2-diazohydroxide is also more cytotoxic to A204 cells under hypoxic conditions in the presence of glucose with an IC50 at pH 7.4 of 22 micrograms/ml. The increased cytotoxicity of pyrazine-2-diazohydroxide under acid and hypoxic conditions may favor selective toxicity to solid tumors in vivo. Coincubation with rat hepatic microsomes increased the cytotoxicity of pyrazine-2-diazohydroxide to A204 cells. The effect did not require NADPH and was not due to formation of metabolites. There was an increased rate of degradation of pyrazine-2-diazohydroxide in the presence of microsomes, presumably with formation of the pyrizinyldiazonium ion. The final degradation product 2-hydroxypyrazine was not cytotoxic to A204 cells. The effect of microsomes on pyrazine-2-diazohydroxide cytotoxicity is probably of little in vivo significance.