1-アルキルまたは1-アルケニルアザシクロアルカノン誘導体の経皮貫通エンハンサーとしての構造活性関係

アルキルまたはアルケニル（テルペン）鎖（10、15、または20炭素）を含む9つのアザシクロアルカノン（5-、6-、または7メンバーの環）誘導体を、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン（アゾン、1）と比較しました。切除されたモルモットの皮膚を介した6-メルカプトプリン（6-MP）の経皮的浸透に対するそれらの影響。エンハンサーを伴う皮膚の前処理は、6-MPの浸透と皮膚の蓄積を著しく増加させました。10炭素のテルペン鎖と1つのカルボニル基を持つアザシクロ環を持つエンハンサーでは、優れた強化効果が観察されました。C20テールチェーンを持つエンハンサーはあまり効果的ではありませんでした。エンハンサーリングのサイズは、活性の向上にほとんど影響しませんでしたが、リング内のカルボニル基の数の増加は減少を引き起こしました。浸透プロファイルのフィックの拡散方程式へのコンピューターフィッティングにより、6-MPの拡散と分配に対応する2つのパラメーターが得られました。拡散パラメーターは、エンハンサーによる前処理の影響をほとんど受けませんでしたが、パーティションパラメーターは著しく増加しました。これは、増強が皮膚への薬物分配を増加させ、皮膚障壁の薬物濃度勾配を拡大する能力によって決定されることを示唆しています。主要な皮膚刺激は、in vivoでウサギ背皮膚で検査されました。アルキル鎖を持つエンハンサーは、アルケニル鎖を持つものよりも厳しい一次刺激（紅斑と浮腫）を誘発しました。強化活動と刺激的な活動のバランスから、1-ゲラニルアザシクロヘプタン-2--オン、1-ファルネシルアサシクロヘプタン-2-オン、および1-ファルネシルアサシクロペンタン-2-オンが好ましいエンハンサーであると結論付けられています。

Nine azacycloalkanone (5-, 6-, or 7-member ring) derivatives with an alkyl or alkenyl (terpene) chain (10, 15, or 20 carbons) were compared with 1-dodecylazacycloheptan-2-one (azone, 1) for their effects on the percutaneous penetration of 6-mercaptopurine (6-MP) through excised guinea pig skin. Pretreatment of skin with an enhancer markedly increased penetration and skin accumulation of 6-MP. Superior enhancing effects were observed for enhancers having a terpene chain of 10 carbons and an azacyclo ring with one carbonyl group. Enhancers with a C20 tail chain were less effective. Enhancer ring size had little effect on enhancing activity, whereas the increase in the number of carbonyl groups in the ring caused a decrease. Computer fitting of a penetration profile to Fick's diffusion equation gave two parameters corresponding to diffusion and partitioning of 6-MP. The diffusion parameter was little affected by pretreatment with an enhancer, whereas the partition parameter was markedly increased. This suggests that enhancement is determined by the ability to increase the drug partitioning into the skin and to enlarge the drug concentration gradient in the skin barrier. The primary skin irritation was examined with rabbit dorsal skin in vivo. The enhancers with an alkyl chain induced severer primary irritation (erythema and edema) than those with an alkenyl chain. From the balance between enhancing and irritating activities, it is concluded that 1-geranylazacycloheptan-2-one, 1-farnesylazacycloheptan-2-one and 1-farnesylazacyclopentan-2-one are favorable enhancers.