抗TL1A抗体PF-06480605潰瘍性大腸炎の安全性と有効性：第2A相一装甲研究

背景と目的：炎症性腸疾患の免疫成分は、上方制御されている腫瘍壊死因子様リガンド1a（TL1A）です。完全にヒト免疫グロブリンG1モノクローナル抗体であるPF-06480605などの抗TL1A抗体には、治療可能性がある可能性があります。 方法：この相2A、多施設、シングルアーム、オープンラベル研究（Tuscany）は、中等度から重度の潰瘍性大腸炎（UC）のPF-06480605で治療された参加者の安全性、耐性、有効性、薬物動態、および免疫原性を評価しました。参加者は、2週間ごとに500 mgの静脈内PF-06480605を受け取り、合計7回、3か月の追跡期間を獲得しました。主要な安全性と有効性のエンドポイントは、それぞれ有害事象（AES）と14週目の内視鏡改善（EI）（Mayo内視鏡サブスコア= 0または1）の発生率でした。二次エンドポイントには、総可溶性TL1A（遊離/薬物結合）（STL1A）（STL1A）、抗薬物および中和抗体の発生率、PF-06480605濃度、糞便カルプロテクチンおよび高感度C反応タンパク質の変化が含まれます。組織学は14週目に評価されました。 結果：調査には50人の参加者が登録されました。42完了。109人の治療に浸透するAEのうち、18人が治療関連でした。最も一般的なAESは、UC疾患の悪化と関節痛（それぞれ6人の参加者）でした。4つの深刻なAES、死亡、悪性腫瘍は報告されていません。第14週EIは、参加者の統計的に有意な割合で観察されました（38.2％[プロトコル母集団ごとに均一に最小変数の不偏推定量]）。治療後に最小限の組織学的疾患が観察されました（Robarts組織病理学指数≤5：33.3％、Geboes指数≤3.2：47.6％）。STL1Aは、ベースラインから時間の経過とともに増加し、持続的な標的エンゲージメントを示しました。41人の参加者（82％）は、抗薬物抗体について陽性、5（10％）を中和抗体でテストしました。 結論：PF-06480605は、中程度から重度のUCを持つ参加者の許容可能な安全性プロファイルと統計的に有意なEIを実証し、より大きな参加者コホートでのさらなる研究を保証しました。組織の組織病理学分析は、この結論をサポートしています。 試用登録番号：https：//clinicaltrials.gov/NCT02840721。

BACKGROUND & AIMS: An immune component of inflammatory bowel disease is up-regulated tumor necrosis factor-like ligand 1A (TL1A). Anti-TL1A antibodies such as PF-06480605, a fully human immunoglobulin G1 monoclonal antibody, may have therapeutic potential. METHODS: This Phase 2a, multicenter, single-arm, open-label study (TUSCANY) evaluated safety, tolerability, efficacy, pharmacokinetics, and immunogenicity in PF-06480605-treated participants with moderate to severe ulcerative colitis (UC). Participants received 500 mg intravenous PF-06480605 every 2 weeks, 7 doses total, with a 3-month follow-up period. Primary safety and efficacy endpoints were the incidence of adverse events (AEs) and week 14 endoscopic improvement (EI) (Mayo endoscopic subscore = 0 or 1), respectively. Secondary endpoints included total soluble TL1A (free/drug-bound) (sTL1A), incidence of anti-drug and neutralizing antibodies, PF-06480605 concentrations, and changes in fecal calprotectin and high-sensitivity C-reactive protein. Histology was assessed at week 14. RESULTS: The study enrolled 50 participants; 42 completed. Of 109 treatment-emergent AEs, 18 were treatment-related. The most common AEs were UC disease exacerbation and arthralgia (6 participants each). Four serious AEs, no deaths, and no malignancies were reported. Week 14 EI was observed in a statistically significant proportion of participants (38.2% [uniformly minimum-variance unbiased estimator, per protocol population]). Minimal histologic disease was observed after treatment (Robarts Histopathology Index ≤5: 33.3%; Geboes Index ≤3.2: 47.6%). sTL1A increase over time from baseline indicated sustained target engagement. Forty-one participants (82%) tested positive for anti-drug antibodies and 5 (10%) for neutralizing antibodies. CONCLUSIONS: PF-06480605 demonstrated an acceptable safety profile and statistically significant EI in participants with moderate to severe UC, warranting further study in a larger participant cohort. Tissue histopathology analyses support this conclusion. TRIAL REGISTRATION NUMBER: https://clinicaltrials.gov/NCT02840721.