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グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）のアゴニズムは、血糖低下と体重減少をもたらし、2型糖尿病（T2D）と肥満を治療する治療戦略です。経口小分子GLP-1RアゴニストであるDanuglipron（PF-06882961）を開発しましたが、ヒト化されたマウスモデルの注射可能なペプチドGLP-1Rアゴニストに匹敵する有効性があることがわかりました。その後、プラセボ制御、無作為化、二重盲検、複数の昇順のフェーズ1研究（NCT03538743）を完了しました。この研究では、バックグラウンドメトホルミンでT2Dの98人の患者を登録し、ランダム化してダナグリプロンまたはプラセボの複数の昇順の用量を28で受け取りました。D、8つのコホートにまたがって。主な結果は、有害事象（AES）、安全性臨床検査、バイタルサイン、および12鉛の心電図の評価でした。ほとんどのAEは軽度で、吐き気、消化不良、嘔吐が最も一般的に報告されていました。グループ間で実験室の価値に臨床的に意味のあるAEはありませんでした。28日目のダナグリプロン治療により一般的に心拍数が増加しましたが、心拍数AEは報告されていません。収縮期血圧はわずかに低下し、拡張期血圧の変化は、プラセボと比較して28日目のダナグリプロン治療と同様でした。臨床的に意味のある心電図の所見はありませんでした。T2Dでのこの研究では、Danuglipronは一般に忍容性が高く、GLP-1Rアゴニズムの作用メカニズムと一致する安全性プロファイルがありました。
グルカゴン様ペプチド-1受容体（GLP-1R）のアゴニズムは、血糖低下と体重減少をもたらし、2型糖尿病（T2D）と肥満を治療する治療戦略です。経口小分子GLP-1RアゴニストであるDanuglipron（PF-06882961）を開発しましたが、ヒト化されたマウスモデルの注射可能なペプチドGLP-1Rアゴニストに匹敵する有効性があることがわかりました。その後、プラセボ制御、無作為化、二重盲検、複数の昇順のフェーズ1研究（NCT03538743）を完了しました。この研究では、バックグラウンドメトホルミンでT2Dの98人の患者を登録し、ランダム化してダナグリプロンまたはプラセボの複数の昇順の用量を28で受け取りました。D、8つのコホートにまたがって。主な結果は、有害事象（AES）、安全性臨床検査、バイタルサイン、および12鉛の心電図の評価でした。ほとんどのAEは軽度で、吐き気、消化不良、嘔吐が最も一般的に報告されていました。グループ間で実験室の価値に臨床的に意味のあるAEはありませんでした。28日目のダナグリプロン治療により一般的に心拍数が増加しましたが、心拍数AEは報告されていません。収縮期血圧はわずかに低下し、拡張期血圧の変化は、プラセボと比較して28日目のダナグリプロン治療と同様でした。臨床的に意味のある心電図の所見はありませんでした。T2Dでのこの研究では、Danuglipronは一般に忍容性が高く、GLP-1Rアゴニズムの作用メカニズムと一致する安全性プロファイルがありました。
Agonism of the glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) results in glycemic lowering and body weight loss and is a therapeutic strategy to treat type 2 diabetes (T2D) and obesity. We developed danuglipron (PF-06882961), an oral small-molecule GLP-1R agonist and found it had comparable efficacy to injectable peptidic GLP-1R agonists in a humanized mouse model. We then completed a placebo-controlled, randomized, double-blind, multiple ascending-dose phase 1 study ( NCT03538743 ), in which we enrolled 98 patients with T2D on background metformin and randomized them to receive multiple ascending doses of danuglipron or placebo for 28 d, across eight cohorts. The primary outcomes were assessment of adverse events (AEs), safety laboratory tests, vital signs and 12-lead electrocardiograms. Most AEs were mild, with nausea, dyspepsia and vomiting most commonly reported. There were no clinically meaningful AEs in laboratory values across groups. Heart rate generally increased with danuglipron treatment at day 28, but no heart-rate AEs were reported. Systolic blood pressure was slightly decreased and changes in diastolic blood pressure were similar with danuglipron treatment at day 28, compared with placebo. There were no clinically meaningful electrocardiogram findings. In this study in T2D, danuglipron was generally well tolerated, with a safety profile consistent with the mechanism of action of GLP-1R agonism.
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