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呼吸器合胞体ウイルス（RSV）は、小児の下気道感染症の主な原因です。不活性化RSVワクチンは1960年代後半に発生しましたが、ワクチン強化疾患（VED）は、その後の自然なRSV感染時にワクチン接種を受けた乳児に発生しました。肺の過剰な炎症性免疫病理学はVEDに関与している可能性がありますが、根本的なメカニズムは完全には理解されていません。この研究では、Prime/BoostアプローチでUV不活性化RSVを利用し、それに続いてBALB/CマウスでRSVチャレンジを使用してRSV VEDを模倣しました。マウスの肺組織における動的ウイルスの負荷、サイトカイン、組織学およびトランスクリプトームプロファイルを、感染後6日目から6日目まで調査しました。PBS処理マウスと比較して、UV-RSVワクチン接種は、組織病理学の強化、Treg細胞の減少、および肺のIL4+CD4 T細胞の増加を特徴とするTH2型炎症反応につながります。UV-RSVワクチン接種マウスでは、いくつかのTH2型サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-10）およびTGF-βの産生が増強され、IL-6およびIL-17の減少が観察されました。PBS処理またはワクチン接種マウスとナイーブマウスの間の差次的に発現した（DE）遺伝子がRNA-seqによって同定されました。11の保存された高インフル性モジュール（HM）が認識され、主に細胞周期および細胞代謝、シグナル伝達、免疫および炎症反応に関連する調節ネットワークにグループ化されました。感染後早期に、ワクチン接種マウスは、PBS処理マウスと比較して、11 hmsのDE遺伝子の発現パターンが明らかに減少したことを示しました。細胞外マトリックス（HM5）と免疫応答（HM8）は、初期および後期の両方でPBS処理マウスとワクチン接種マウス間の転写産物の発現と調節特性の大きな違いを明らかにしました。HM5およびHM8ネットワークの高度に接続された遺伝子は、RT-QPCRによってさらに検証されました。これらの発見は、RSV VEDと免疫応答との関係を明らかにしており、これは新しいRSVワクチンの開発に利益をもたらす可能性があります。
呼吸器合胞体ウイルス（RSV）は、小児の下気道感染症の主な原因です。不活性化RSVワクチンは1960年代後半に発生しましたが、ワクチン強化疾患（VED）は、その後の自然なRSV感染時にワクチン接種を受けた乳児に発生しました。肺の過剰な炎症性免疫病理学はVEDに関与している可能性がありますが、根本的なメカニズムは完全には理解されていません。この研究では、Prime/BoostアプローチでUV不活性化RSVを利用し、それに続いてBALB/CマウスでRSVチャレンジを使用してRSV VEDを模倣しました。マウスの肺組織における動的ウイルスの負荷、サイトカイン、組織学およびトランスクリプトームプロファイルを、感染後6日目から6日目まで調査しました。PBS処理マウスと比較して、UV-RSVワクチン接種は、組織病理学の強化、Treg細胞の減少、および肺のIL4+CD4 T細胞の増加を特徴とするTH2型炎症反応につながります。UV-RSVワクチン接種マウスでは、いくつかのTH2型サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-10）およびTGF-βの産生が増強され、IL-6およびIL-17の減少が観察されました。PBS処理またはワクチン接種マウスとナイーブマウスの間の差次的に発現した（DE）遺伝子がRNA-seqによって同定されました。11の保存された高インフル性モジュール（HM）が認識され、主に細胞周期および細胞代謝、シグナル伝達、免疫および炎症反応に関連する調節ネットワークにグループ化されました。感染後早期に、ワクチン接種マウスは、PBS処理マウスと比較して、11 hmsのDE遺伝子の発現パターンが明らかに減少したことを示しました。細胞外マトリックス（HM5）と免疫応答（HM8）は、初期および後期の両方でPBS処理マウスとワクチン接種マウス間の転写産物の発現と調節特性の大きな違いを明らかにしました。HM5およびHM8ネットワークの高度に接続された遺伝子は、RT-QPCRによってさらに検証されました。これらの発見は、RSV VEDと免疫応答との関係を明らかにしており、これは新しいRSVワクチンの開発に利益をもたらす可能性があります。
Respiratory syncytial virus (RSV) is the major cause of lower respiratory tract infections in children. Inactivated RSV vaccine was developed in the late 1960's, but the vaccine-enhanced disease (VED) occurred to vaccinated infants upon subsequent natural RSV infection. The excessive inflammatory immunopathology in the lungs might be involved in the VED, but the underlying mechanisms remain not fully understood. In this study, we utilized UV-inactivated RSV in the prime/boost approach followed by RSV challenge in BALB/c mice to mimic RSV VED. The dynamic virus load, cytokines, histology and transcriptome profiles in lung tissues of mice were investigated from day 1 to day 6 post-infection. Compared to PBS-treated mice, UV-RSV vaccination leads to a Th2 type inflammatory response characterized by enhanced histopathology, reduced Treg cells and increased IL4+CD4 T cells in the lung. Enhanced production of several Th2 type cytokines (IL-4, IL-5, IL-10) and TGF-β, reduction of IL-6 and IL-17 were observed in UV-RSV vaccinated mice. A total of 5582 differentially expressed (DE) genes between PBS-treated or vaccinated mice and naïve mice were identified by RNA-Seq. Eleven conserved high-influential modules (HMs) were recognized, majorly grouped into regulatory networks related to cell cycle and cell metabolism, signal transduction, immune and inflammatory responses. At an early time post-infection, the vaccinated mice showed obvious decreased expression patterns of DE genes in 11 HMs compared to PBS-treated mice. The extracellular matrix (HM5) and immune responses (HM8) revealed tremendous differences in expression and regulation characteristics of transcripts between PBS-treated and vaccinated mice at both early and late time points. The highly connected genes in HM5 and HM8 networks were further validated by RT-qPCR. These findings reveal the relationship between RSV VED and immune responses, which could benefit the development of novel RSV vaccines.
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