胸部スマルカ4欠損未分化腫瘍の最近の更新

BRG1（Brahma関連遺伝子1）の遺伝子エンコーディングの遺伝子（SWI/SNF関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子）のSMARCA4（SWI/SNF関連、マトリックス関連、アクチン依存性調節因子）の生殖細胞系の不活性化変異は、高カルシウム血症のタイプ（SCCOHT）およびラブドイド腫瘍の素因症候群型の文脈で発生する悪性ラブドイド腫瘍（MRT）2。体細胞スマルカ4変異および/またはBRG1の喪失は、成人発現のさまざまな上皮およびヤマシ系の髄膜最大で同定されています。新生物。胸部腫瘍の中には、これらには喫煙関連の非小細胞肺癌（NSCLC）のサブセットと、比較的まれな新たに認識された腫瘍存在：胸部スマルカ4欠損腫瘍（SMARCA4-UT）が含まれます。これまでにSmarca4-UTの100症例未満が報告されています。彼らは、中年の男性喫煙者に大きな圧縮および浸潤性縦隔、肺および/または胸膜腫瘤として存在します。それらは、小型/上皮腫瘍および/またはラブドイド腫瘍細胞のシートで構成される未分化腫瘍であり、上皮マーカーをさまざまに発現させ、Brg1および密接に関連するタンパク質であるBrahma（BRM）の喪失を一貫して示しています。幹細胞マーカー（Sox2、CD34、SALL4）の頻繁な発現が認められています。MRTSおよびSCCOHTに類似した遺伝子発現プロファイルにもかかわらず、頻繁なTP53、STK11、KEAP1、およびKRAS変異、高腫瘍変異負担（TMB）、および腫瘍関連分子署名の存在と腫瘍署名の存在と頻繁なTP53、STK11、KEAP1、およびKRAS変異（TMB）とのSMARCA4変異NSCLCとの顕著なゲノムの重複が示されています。。smarca4-utは、生存率が均一に不十分であり、従来の治療法とは無関係です。免疫療法反応はさまざまですが、有望ですが、PDL1の発現は予測値が低いようです。SMARCA4拮抗作用の遺伝的およびエピジェネティックなメカニズムを利用する薬物は、将来の標的療法の約束を保持します。

Germline inactivating mutations in SMARCA4 (SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily A, member 4) gene encoding for BRG1 (Brahma related gene-1) are the molecular drivers in small cell carcinoma of ovary, hypercalcemic type (SCCOHT) and in malignant rhabdoid tumors (MRT) that occur in the context of rhabdoid tumor predisposition syndrome-type 2. Somatic SMARCA4 mutations and/or loss of BRG1 have been identified in a variety of adult-onset epithelial and mesenchymal neoplasms. Among thoracic tumors, these include subsets of smoking-related non-small cell lung carcinoma (NSCLC) and a relatively rare, newly recognised tumor entity: thoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumor (SMARCA4-UT). Less than 100 cases of SMARCA4-UT have been reported to date. They present as large compressive and infiltrative mediastinal, lung and/or pleural masses in middle-aged male smokers. They are undifferentiated tumors composed of sheets of small/epithelioid and/or rhabdoid tumor cells variably expressing epithelial markers and consistently showing loss of BRG1 and the closely related protein, Brahma (BRM). Frequent expression of stem cell markers (SOX2, CD34, SALL4) is noted. Despite gene expression profiles similar to MRTs and SCCOHT, they show striking genomic overlap with SMARCA4-mutant NSCLC with frequent TP53, STK11, KEAP1, and KRAS mutations, high tumor mutation burden (TMB), and presence of smoking related molecular signatures in tumor cells. SMARCA4-UT show uniformly poor survival and are irresponsive to conventional therapies. Immunotherapy responses are variable but promising, although PDL1 expression appears to be of poor predictive value. Drugs exploiting genetic and epigenetic mechanisms of SMARCA4 antagonism hold promise for future targeted therapies.