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細胞関連腎障害分子-1（KIM-1）は、エフェロサイトーシスを媒介し、NF-κB経路をダウンレギュレートすることにより、腎障害後の抗炎症の役割を及ぼします。KIM-1の切断は、抗炎症活性を鈍らせます。ムチン1（MUC1）は、虚血再灌流障害（IRI）のマウスモデルで保護的であると報告しました。KIM-1とMUC1の両方がIRI中に近位尿細管（PT）で誘導され、DisintegrinおよびMetalloprotease 17（ADAM17）基質であるため、MUC1がKIM-1活性を保護するという仮説をテストしました。MUC1ノックアウト（KO）マウスと野生型（wt）の同腹仔はIRIにさらされました。KIM-1、MUC1、およびADAM17レベル（およびシグナル伝達経路）は、免疫ブロット分析によって評価されました。PTの局在は、共焦点顕微鏡およびその場近くの結紮アッセイによって評価されました。マウスPT培養におけるKIM-1を介したエフェロサイト症アッセイと同様に、ヒト腎臓と尿を使用して所見を拡張しました。マウスおよびヒト腎臓の尿細管損傷に応じて、PtのKiM-1とMUC1の誘導と共発現を観察しました。WTマウスと比較して、MUC1 KOマウスは尿中KiM-1が高く、KiM-1が低かった。KIM-1は、WT腎臓のPTで頂端であったが、主にMUC1 KOマウスの管腔の破片を備えていた。Efferocytosisは、WT培養と比較してMUC1 KO PT培養で減少しましたが、WT腎臓と比較してMUC1 KO腎臓では炎症が増加しました。MUC1は、PT培養でADAM17によって切断され、Madin-Darby犬腎細胞でKiM-1の脱落をブロックしました。KIM-1を介したEfeferocytosis、したがってIRI中の抗炎症活性は、KIM-1 SheddingのMUC1阻害により損傷した腎臓に保存されていると結論付けています。New＆Noteworthy KiM-1は、腫瘍症および関連するシグナル炎の炎症性シグナル症を媒介することにより、腎IRI中の尿細管上皮の回復に重要な役割を果たします。ADAM17によるKIM-1の過度の切断は、エフェロサイトーシスとその後のシグナル伝達を悪化させるおとり受容体を提供します。マウス、患者、および培養細胞の実験からのデータは、MUC1もIRI中に誘導され、ADAM17による切断のためにKIM-1と競合することを示しています。その結果、MUC1は、損傷した腎臓のKIM-1抗炎症活性を保護します。
細胞関連腎障害分子-1（KIM-1）は、エフェロサイトーシスを媒介し、NF-κB経路をダウンレギュレートすることにより、腎障害後の抗炎症の役割を及ぼします。KIM-1の切断は、抗炎症活性を鈍らせます。ムチン1（MUC1）は、虚血再灌流障害（IRI）のマウスモデルで保護的であると報告しました。KIM-1とMUC1の両方がIRI中に近位尿細管（PT）で誘導され、DisintegrinおよびMetalloprotease 17（ADAM17）基質であるため、MUC1がKIM-1活性を保護するという仮説をテストしました。MUC1ノックアウト（KO）マウスと野生型（wt）の同腹仔はIRIにさらされました。KIM-1、MUC1、およびADAM17レベル（およびシグナル伝達経路）は、免疫ブロット分析によって評価されました。PTの局在は、共焦点顕微鏡およびその場近くの結紮アッセイによって評価されました。マウスPT培養におけるKIM-1を介したエフェロサイト症アッセイと同様に、ヒト腎臓と尿を使用して所見を拡張しました。マウスおよびヒト腎臓の尿細管損傷に応じて、PtのKiM-1とMUC1の誘導と共発現を観察しました。WTマウスと比較して、MUC1 KOマウスは尿中KiM-1が高く、KiM-1が低かった。KIM-1は、WT腎臓のPTで頂端であったが、主にMUC1 KOマウスの管腔の破片を備えていた。Efferocytosisは、WT培養と比較してMUC1 KO PT培養で減少しましたが、WT腎臓と比較してMUC1 KO腎臓では炎症が増加しました。MUC1は、PT培養でADAM17によって切断され、Madin-Darby犬腎細胞でKiM-1の脱落をブロックしました。KIM-1を介したEfeferocytosis、したがってIRI中の抗炎症活性は、KIM-1 SheddingのMUC1阻害により損傷した腎臓に保存されていると結論付けています。New＆Noteworthy KiM-1は、腫瘍症および関連するシグナル炎の炎症性シグナル症を媒介することにより、腎IRI中の尿細管上皮の回復に重要な役割を果たします。ADAM17によるKIM-1の過度の切断は、エフェロサイトーシスとその後のシグナル伝達を悪化させるおとり受容体を提供します。マウス、患者、および培養細胞の実験からのデータは、MUC1もIRI中に誘導され、ADAM17による切断のためにKIM-1と競合することを示しています。その結果、MUC1は、損傷した腎臓のKIM-1抗炎症活性を保護します。
Cell-associated kidney injury molecule-1 (KIM-1) exerts an anti-inflammatory role following kidney injury by mediating efferocytosis and downregulating the NF-κB pathway. KIM-1 cleavage blunts its anti-inflammatory activities. We reported that mucin 1 (MUC1) is protective in a mouse model of ischemia-reperfusion injury (IRI). As both KIM-1 and MUC1 are induced in the proximal tubule (PT) during IRI and are a disintegrin and metalloprotease 17 (ADAM17) substrates, we tested the hypothesis that MUC1 protects KIM-1 activity. Muc1 knockout (KO) mice and wild-type (WT) littermates were subjected to IRI. KIM-1, MUC1, and ADAM17 levels (and signaling pathways) were assessed by immunoblot analysis. PT localization was assessed by confocal microscopy and an in situ proximity ligation assay. Findings were extended using human kidneys and urine as well as KIM-1-mediated efferocytosis assays in mouse PT cultures. In response to tubular injury in mouse and human kidneys, we observed induction and coexpression of KIM-1 and MUC1 in the PT. Compared with WT mice, Muc1 KO mice had higher urinary KIM-1 and lower kidney KIM-1. KIM-1 was apical in the PT of WT kidneys but predominately with luminal debris in Muc1 KO mice. Efferocytosis was reduced in Muc1 KO PT cultures compared with WT cultures, whereas inflammation was increased in Muc1 KO kidneys compared with WT kidneys. MUC1 was cleaved by ADAM17 in PT cultures and blocked KIM-1 shedding in Madin-Darby canine kidney cells. We conclude that KIM-1-mediated efferocytosis and thus anti-inflammatory activity during IRI is preserved in the injured kidney by MUC1 inhibition of KIM-1 shedding.NEW & NOTEWORTHY KIM-1 plays a key role in the recovery of the tubule epithelium during renal IRI by mediating efferocytosis and associated signaling that suppresses inflammation. Excessive cleavage of KIM-1 by ADAM17 provides a decoy receptor that aggravates efferocytosis and subsequent signaling. Our data from experiments in mice, patients, and cultured cells show that MUC1 is also induced during IRI and competes with KIM-1 for cleavage by ADAM17. Consequently, MUC1 protects KIM-1 anti-inflammatory activity in the damaged kidney.
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