慢性腹痛の治療のためのκ-オピオイド受容体を標的とするヒマワリ種子に由来する安定した環状ペプチド鎮痛性の設計

オピオイドの危機の上昇は、処方オピオイドの乱用に起因する世界的な社会的および公衆衛生の負担となっています。末梢におけるκ-オピオイド受容体（KOR）を標的とすることは、中心的な副作用のない新しい鎮痛剤を開発するための強力なアプローチとして浮上しています。鎮痛目的のためのヒマワリ（Helianthus Annuus）の製剤の伝統的な使用に触発され、異なるダイノルフィンAシーケンスフラグメントを環状ヒマワリペプチド足場に組み込むことにより、新規安定化Korリガンド（ヘリノルフィンと呼ばれる）を開発しました。その結果、Helianorphin-19はナノモルの効力でkorに選択的に結合し、完全に活性化されました。重要なことに、Helianorphin-19は、運動協調/鎮静に望ましくない中心的効果を誘発することなく、慢性内臓痛のマウスモデルで強力なkor特異的末梢鎮痛活性を示しました。私たちの研究は、慢性腹痛の治療のために末梢Korを標的とすることにより、腸内投与を介して適用可能な強力で安定したペプチド鎮痛薬を開発するためのテンプレートとして植物からの環状ペプチドを使用できるという原理の証拠を提供します。

The rising opioid crisis has become a worldwide societal and public health burden, resulting from the abuse of prescription opioids. Targeting the κ-opioid receptor (KOR) in the periphery has emerged as a powerful approach to develop novel pain medications without central side effects. Inspired by the traditional use of sunflower (Helianthus annuus) preparations for analgesic purposes, we developed novel stabilized KOR ligands (termed as helianorphins) by incorporating different dynorphin A sequence fragments into a cyclic sunflower peptide scaffold. As a result, helianorphin-19 selectively bound to and fully activated the KOR with nanomolar potency. Importantly, helianorphin-19 exhibited strong KOR-specific peripheral analgesic activity in a mouse model of chronic visceral pain, without inducing unwanted central effects on motor coordination/sedation. Our study provides a proof of principle that cyclic peptides from plants may be used as templates to develop potent and stable peptide analgesics applicable via enteric administration by targeting the peripheral KOR for the treatment of chronic abdominal pain.