早期乳がん患者の予後5年対2年のアジュバントビスホスホネート治療：第3相無作為化臨床試験

重要：早期乳がん患者のビスホスホネート治療はケアの一部になりましたが、最適な治療期間はまだ不明です。 目的：早期乳がん患者の補助化学療法後の2対5年のゾレドロネート治療を比較する。 設計、設定、および参加者：成功2×2の要因設計による第3相マルチセンターランダム化された非盲検臨床試験は、2005年9月21日から2007年3月12日まで3754人の患者を登録しました（2014年5月7日、最後の患者）。最終データ分析は2019年9月から2020年10月まで行われました。250のドイツの研究センターでは、患者がノード陽性または高リスクのノード陰性のいずれかを持っている場合、試験に参加する資格がありました（少なくとも1つの場合は定義されています。次に、腫瘍サイズ≥PT2、組織学的グレード3、陰性ホルモン受容体状態、または年齢35歳以下）一次侵襲的乳がん。 介入：患者は、3サイクルのフルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミドでアジュバント化学療法に最初に無作為化され、その後、ゲムシタビンの有無にかかわらず3サイクルのドセタキセルが続きました（このレポートには示されていません）。化学療法後、患者は5年間のゾレドロネート治療（2年間3か月ごとに4 mg静脈内に4 mgを静脈内で、続いて6か月ごとに3年間静脈内で3年間）と2年間のゾレドロネート治療（3か月ごとに4 mgを静脈内に静脈内で2回目のランダム化）を受けました（3か月ごとに4 mgが静脈内にあります。2年間）。 主な結果と測定：研究の主なエンドポイントは、無病生存でした。二次エンドポイントは、全生存期間、遠い病気のない生存、および骨格関連の有害事象の発生率でした。生存時間は、ゾレドロネート治療の開始後2年から測定されました（画期的な分析）。 結果：全体として、2987人の患者に関するデータが分析に利用できました。年齢の中央値は53（範囲、21〜86）でした。病気のない生存、全生存、および遠隔の病気のない生存は、調整された多変数COX比例ハザード回帰モデル（無病生存率：ハザード比[HR]によって示されるように、2つの治療群（5対2年）の間で有意な差はありませんでした、0.97; 95％CI、0.75-1.25; P = .81;全生存：HR、0.98; 95％CI、0.67-1.42; P = .90;遠い病気のない生存：HR、0.87; 95％CI、0.65-1.18; p = .38）。有害事象は、5年（46.2％）対2年（27.2％）ゾレドロネート治療群でより頻繁に観察されました。これは、骨格関連のイベント骨痛に特に当てはまりました（5年、8.3％対2年、3.7％）および関節痛（5年、5.1％対2年、3.1％）。 結論と関連性：この第3相ランダム化臨床試験の結果は、ゾレドロネート治療を2年を超えて延長することで、化学療法を受けている早期乳がん患者の予後を改善しないことを示しています。5年間削減できました。 試験登録：ClinicalTrials.gov識別子：NCT02181101。

IMPORTANCE: Bisphosphonate treatment in patients with early breast cancer has become part of care, but the optimal treatment duration is still unclear. OBJECTIVE: To compare 2 vs 5 years of zoledronate treatment following adjuvant chemotherapy in patients with early breast cancer. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: The SUCCESS A phase 3 multicenter randomized open-label clinical trial with a 2 × 2 factorial design enrolled 3754 patients from September 21, 2005, to March 12, 2007 (last patient out, May 7, 2014). Final data analysis was conducted from September 2019 to October 2020. In 250 German study centers, patients were eligible for participation in the SUCCESS A trial if they had either node-positive or high-risk node-negative (defined as at least 1 of the following: tumor size ≥ pT2, histologic grade 3, negative hormone receptor status, or age ≤35 years) primary invasive breast cancer. INTERVENTIONS: Patients were first randomized to adjuvant chemotherapy with 3 cycles of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide followed by 3 cycles of docetaxel with or without gemcitabine (not presented in this report). After chemotherapy, patients underwent a second randomization of 5 years of zoledronate treatment (4 mg intravenously every 3 months for 2 years, followed by 4 mg intravenously every 6 months for 3 years) vs 2 years of zoledronate treatment (4 mg intravenously every 3 months for 2 years). MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The primary end point of the study was disease-free survival; secondary end points were overall survival, distant disease-free survival, and the incidence of skeletal-related adverse events. Survival times were measured from 2 years after the start of zoledronate treatment (landmark analysis). RESULTS: Overall, data on 2987 patients were available for analysis; median age was 53 (range, 21-86) years. Disease-free survival, overall survival, and distant disease-free survival did not differ significantly between the 2 treatment arms (5 vs 2 years) as shown by adjusted multivariable Cox proportional hazards regression models (disease-free survival: hazard ratio [HR], 0.97; 95% CI, 0.75-1.25; P = .81; overall survival: HR, 0.98; 95% CI, 0.67-1.42; P = .90; distant disease-free survival: HR, 0.87; 95% CI, 0.65-1.18; P = .38). Adverse events were observed more often in the 5-year (46.2%) vs 2-year (27.2%) zoledronate treatment arm, which was particularly true for the skeletal-related events bone pain (5 years, 8.3% vs 2 years, 3.7%) and arthralgia (5 years, 5.1% vs 2 years, 3.1%). CONCLUSIONS AND RELEVANCE: The results of this phase 3 randomized clinical trial indicate that extending the zoledronate treatment beyond 2 years does not improve the prognosis of high-risk patients with early breast cancer receiving chemotherapy, suggesting that the currently recommended bisphosphonate treatment duration of 3 to 5 years could be reduced. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02181101.