in vitro亜鉛補給は、海馬ニューロンの自閉症スペクトラム障害関連SHANK2点突然変異によって引き起こされるシナプス障害を変化させる

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、社会的相互作用と反復行動の欠陥を特徴とする神経発達障害です。ASDは、神経回路の発達と機能に関与する変異を伴う強い遺伝的基盤を持っています。シャンクタンパク質は、興奮性グルタミン酸作動性シナプスのマスターレギュレーターとして作用し、ASDの人々ではシャンク変異が確認されています。ここでは、SynapticレベルでのASD関連Shank2単一ヌクレオチド変異体（SNV）の影響と、シナプス障害を防ぐためのin vitro亜鉛補給の可能性を調査しました。強化された緑色蛍光タンパク質（EGFP）にタグ付けされた緑色蛍光タンパク質（EGFP）を発現する解離ラット海馬培養物（WT）、およびASD関連Shank2単一ヌクレオチド変異体（SNV：S557N、V717F、およびL1722P）は、10μMジンキンの存在下で培養されていました。。Shank2-WTと比較して、ASD関連のShank2 SNVはシナプス密度の有意な減少を誘発し、ミニチュア興奮性シナプス後電流の頻度を減少させました。これらの構造的および機能的なASD関連のシナプス障害は、慢性亜鉛補給によって防止され、ASDの治療標的としての亜鉛補給をさらにサポートしました。

Autism Spectrum Disorders (ASDs) are neurodevelopmental disorders characterised by deficits in social interactions and repetitive behaviours. ASDs have a strong genetic basis with mutations involved in the development and function of neural circuitry. Shank proteins act as master regulators of excitatory glutamatergic synapses, and Shank mutations have been identified in people with ASD. Here, we have investigated the impact of ASD-associated Shank2 single nucleotide variants (SNVs) at the synaptic level, and the potential of in vitro zinc supplementation to prevent synaptic deficits. Dissociated rat hippocampal cultures expressing enhanced green fluorescent protein (EGFP) tagged Shank2-Wildtype (WT), and ASD-associated Shank2 single nucleotide variants (SNVs: S557N, V717F, and L1722P), were cultured in the absence or presence of 10 μM zinc. In comparison to Shank2-WT, ASD-associated Shank2 SNVs induced significant decreases in synaptic density and reduced the frequency of miniature excitatory postsynaptic currents. These structural and functional ASD-associated synaptic deficits were prevented by chronic zinc supplementation and further support zinc supplementation as a therapeutic target in ASD.