pH依存性プロトン化の影響を受けるBACE1への阻害剤の結合：複数のレプリカガウス加速分子動力学とMM-GBSA計算からの探索

これまで、β-アミロイド切断酵素1（BACE1）の活性を阻害することは、アルツハイマー病（AD）を治療するための効率的なアプローチと考えられてきました。現在の研究では、複数のレプリカガウス加速分子動力学（MR-GAMD）シミュレーションと分子力学一般生まれの表面積（MM-GBSA）法を組み合わせて、阻害剤CS9、CS9、CS9、c6u、および6we to bace1。MR-GAMD軌道に基づく動的分析は、pH依存性プロトン化が阻害剤結合BACE1の構造的柔軟性、相関運動、および動的挙動に強く影響することを示しています。構築された自由エネルギープロファイルによれば、低pHのプロトン状態では、阻害剤に結合したBACE1は、高いpHよりも多くの立体構造で浸透する傾向があります。MM-GBSAによって計算された結合遊離エネルギーは、阻害剤が低pHでのプロトン化条件下よりも高いpHでのプロトン化条件下でより強い結合能力を有することを示唆しています。さらに、pH依存性プロトン化は、CS9、C6U、および6WEとBACE1の水素結合相互作用に有意な効果を発揮し、それに応じて3つの阻害剤のBACE1への結合能力を変化させます。さらに、異なるプロトン化環境では、3つの阻害剤がBACE1の共通の相互作用クラスターと同様の結合部位を共有します。これは、BACE1の強力な阻害剤の設計の効率的なターゲットとして確実に使用されています。

To date, inhibiting the activity of β-amyloid cleaving enzyme 1 (BACE1) has been considered an efficient approach for treating Alzheimer's disease (AD). In the current work, multiple replica Gaussian accelerated molecular dynamics (MR-GaMD) simulations and the molecular mechanics general Born surface area (MM-GBSA) method were combined to investigate the effect of pH-dependent protonation on the binding of the inhibitors CS9, C6U, and 6WE to BACE1. Dynamic analyses based on the MR-GaMD trajectory show that pH-dependent protonation strongly affects the structural flexibility, correlated motions, and dynamic behavior of inhibitor-bound BACE1. According to the constructed free energy profiles, in the protonated state at low pH, inhibitor-bound BACE1 tends to populate at more conformations than in high pH. The binding free energies calculated by MM-GBSA suggest that inhibitors possess stronger binding abilities under the protonation conditions at high pH than under the protonation conditions at low pH. Moreover, pH-dependent protonation exerts a significant effect on the hydrogen bonding interactions of CS9, C6U, and 6WE to BACE1, which correspondingly alters the binding abilities of the three inhibitors to BACE1. Furthermore, in different protonated environments, three inhibitors share common interaction clusters and similar binding sites in BACE1, which are reliably used as efficient targets for the design of potent inhibitors of BACE1.