HAI-1は肺がんの死亡率の独立した予測因子であり、M1マクロファージ偏光に必要です

非小細胞肺がん (NSCLC) は、世界中のがん関連死亡の主な原因です。近年、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は肺がん治療に革命をもたらしましたが、肺がんにおけるICIベースの免疫療法の治療効果を制限する要因がいくつかあります。最近の証拠は、そのようなメカニズムの 1 つが、腫瘍浸潤マクロファージの抗腫瘍 M1 表現型から抗炎症性および腫瘍許容性 M2 表現型への表現型の変化であることを示唆しています。この現象は十分に文書化されているが、肺腫瘍微小環境 (TME) がマクロファージの機能を奪う手段についてはほとんど記述されていない。肝細胞増殖因子 (HGF) は、肺がんの病理生物学と M2 極性化の両方の原因として知られており、そのシグナル伝達は腫瘍抑制遺伝子 HAI-1 (SPINT1) によって拮抗されます。ゲノムデータベース、原発性NSCLC検体、およびin vitroモデルを組み合わせて使用した結果、HAI-1欠損患者はHGF発現の増加とM2優勢な免疫浸潤が特徴で、特に予後が不良であることが判明した。同様に、HAI-1 欠損腫瘍細胞からの馴化培地は、in vitro で M1 の喪失と M2 極性の増加を引き起こし、HAI-1 が喪失した患者の NSCLC 組織は同様の M1 マクロファージの喪失を示しました。総合すると、これらの結果は、HAI-1 の喪失が、潜在的に M1 マクロファージ極性化の障害を通じて、腫瘍が免疫抑制性の M2 優勢 TME を獲得する潜在的な手段であることを示唆しています。したがって、HAI-1 の状態は、特に ICI ベースの免疫療法のアジュバントとして、HGF 経路を標的とした治療から恩恵を受ける可能性がある患者を層別化する際に有益である可能性があります。

Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the leading cause of cancer-related death worldwide. Though immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized lung cancer therapy in recent years, there are several factors limiting the therapeutic efficacy of ICI-based immunotherapy in lung cancer. Recent evidence suggests that one such mechanism is the phenotypic shift of tumor-infiltrating macrophages away from an anti-tumor M1 phenotype and towards an anti-inflammatory and tumor-permissive M2 phenotype. Though this phenomenon is well documented, the means through which the lung tumor microenvironment (TME) usurps macrophage function are poorly described. Hepatocyte growth factor (HGF) is a known driver of both lung cancer pathobiology as well as M2 polarization, and its signaling is antagonized by the tumor suppressor gene HAI-1 (SPINT1). Using a combination of genomic databases, primary NSCLC specimens, and in vitro models, we determined that patients with loss of HAI-1 have a particularly poor prognosis, hallmarked by increased HGF expression and an M2-dominant immune infiltrate. Similarly, conditioned media from HAI-1-deficient tumor cells led to a loss of M1 and increased M2 polarization in vitro, and patient NSCLC tissues with loss of HAI-1 showed a similar loss of M1 macrophages. Combined, these results suggest that loss of HAI-1 is a potential means through which tumors acquire an immunosuppressive, M2-dominated TME, potentially through impaired M1 macrophage polarization. Hence, HAI-1 status may be informative when stratifying patients that may benefit from therapies targeting the HGF pathway, particularly as an adjuvant to ICI-based immunotherapy.