脳血管疾患におけるアンジオテンシンII型受容体の標的化：バイアスシグナル伝達は新しい希望を高めます

アンジオテンシンII型1（AT1）Gタンパク質共役受容体の生理学的および病態生理学的関連性は、心血管系で証明する必要がなくなりました。レニン - アンジオテンシン系とAT1受容体は、心血管疾患の第一選択治療として使用されるいくつかのクラスの治療薬（アンジオテンシン変換酵素阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬、ARB）の標的です。脳血管系の調節におけるAT1の重要性も認められています。しかし、前臨床実験における多くの有益な効果にもかかわらず、ARBは臨床脳卒中研究で満足のいく治療結果を誘導しません。AT1シグナル伝達と偏ったAT1アゴニストの発生をよりよく理解することで、GQ経路ではなくβ-アレスチン変換経路を選択的に活性化できることは、AT1活性化の有害な効果を標的とする新しい治療戦略をもたらしました。この論文では、脳血管疾患におけるAT1の関与と、その分子ダイナミクスと偏見または非バイアスシグナルの理解における最近の進歩をレビューします。また、β-アレスチンによって誘導されるこれらの代替シグナル伝達経路が、AT1アゴニストに偏っていることが、脳血管疾患の新しい治療手段と見なされる理由を説明します。

The physiological and pathophysiological relevance of the angiotensin II type 1 (AT1) G protein-coupled receptor no longer needs to be proven in the cardiovascular system. The renin-angiotensin system and the AT1 receptor are the targets of several classes of therapeutics (such as angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, ARBs) used as first-line treatments in cardiovascular diseases. The importance of AT1 in the regulation of the cerebrovascular system is also acknowledged. However, despite numerous beneficial effects in preclinical experiments, ARBs do not induce satisfactory curative results in clinical stroke studies. A better understanding of AT1 signaling and the development of biased AT1 agonists, able to selectively activate the β-arrestin transduction pathway rather than the Gq pathway, have led to new therapeutic strategies to target detrimental effects of AT1 activation. In this paper, we review the involvement of AT1 in cerebrovascular diseases as well as recent advances in the understanding of its molecular dynamics and biased or non-biased signaling. We also describe why these alternative signaling pathways induced by β-arrestin biased AT1 agonists could be considered as new therapeutic avenues for cerebrovascular diseases.