低酸素標的抗がん剤としてのアントファインおよびチロフォリンプロドラッグの設計、合成、および生体内生物学的評価

アントファインやチルフォリンなどのフェナントロインドリジジンは、異なる種のアスクレピアダセアから分離された天然アルカロイドのファミリーです。それらは、多剤耐性の例を含む、異なるヒト癌細胞株に対する顕著な細胞毒性など、興味深い生物学的活動によって特徴付けられます。それにもかかわらず、これらの誘導体は、アルカロイドの非常に親油性の性質による重度の神経毒性とin vivo活性の喪失に関連しています。ここでは、アントファインとチルフォリンの非常に極性のプロドラッグの発達を、低酸素標的のプロドラッグとして説明します。発達したフェナントロインドリジジンの第四紀アンモニウム塩は、高い化学的および代謝性の安定性を示し、血液脳関門を介して浸透しないと予測されています。設計されたプロドラッグは、正常酸素条件下でテストされた場合、細胞毒性の低下を示しました。ただし、低酸素条件下でテストすると、細胞毒性活性が大幅に増加しました。

Phenanthroindolizidines, such as antofine and tylophorine, are a family of natural alkaloids isolated from different species of Asclepiadaceas. They are characterized by interesting biological activities, such as pronounced cytotoxicity against different human cancerous cell lines, including multidrug-resistant examples. Nonetheless, these derivatives are associated with severe neurotoxicity and loss of in vivo activity due to the highly lipophilic nature of the alkaloids. Here, we describe the development of highly polar prodrugs of antofine and tylophorine as hypoxia-targeted prodrugs. The developed quaternary ammonium salts of phenanthroindolizidines showed high chemical and metabolic stability and are predicted to have no penetration through the blood-brain barrier. The designed prodrugs displayed decreased cytotoxicity when tested under normoxic conditions. However, their cytotoxic activity considerably increased when tested under hypoxic conditions.