人間のmthfrミスセンス変動効果の変化する風景

現在、最もまれな臨床ミスセンスバリアントは、病原性または良性に分類することはできません。葉酸代謝の最も一般的な遺伝性障害であるヒト5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ（MTHFR）の欠乏は、主にまれなミスセンス変異体によって引き起こされます。バリアントの解釈をさらに複雑にすると、バリアントの影響はしばしば環境に依存します。この現象の重要な例は、MTHFRバリアントp.Ala222val（c.665c> t）です。これは、すべての人間の半分によって運ばれ、食事性葉酸に依存する表現型の衝撃を持っています。ここでは、98,336個のバリアント官能性インパクトアッセイの結果について説明し、それぞれ4つのフォリレート環境で可能なほぼすべてのMTHFRアミノ酸置換をカバーします。結果として生じるMTHFRバリアント効果のATLAは、FolinateとP.Ala222Valの両方に多くの複雑な依存関係を明らかにしています。MTHFR ATLASスコアは、病原性を良性バリアントと区別することができ、重度のMTHFR欠乏症の個人の間では、疾患発症の年齢と相関します。構造機能関係を理解するための強力なツールを提供するAtlasは、活性部位で補因子を保持する際の障害ループの役割を提案し、S-アデノシルメチオニンによる阻害の脱出を可能にするバリアントを特定します。したがって、8つのMTHFRバリアント効果マップに基づいたモデルは、環境および遺伝子バックグラウンド依存のミスセンス変異の景観を変化させることが、MTHFR欠乏の臨床的、構造的、および機能的理解をどのように伝えることができるかを示しています。

Most rare clinical missense variants cannot currently be classified as pathogenic or benign. Deficiency in human 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), the most common inherited disorder of folate metabolism, is caused primarily by rare missense variants. Further complicating variant interpretation, variant impacts often depend on environment. An important example of this phenomenon is the MTHFR variant p.Ala222Val (c.665C>T), which is carried by half of all humans and has a phenotypic impact that depends on dietary folate. Here we describe the results of 98,336 variant functional-impact assays, covering nearly all possible MTHFR amino acid substitutions in four folinate environments, each in the presence and absence of p.Ala222Val. The resulting atlas of MTHFR variant effects reveals many complex dependencies on both folinate and p.Ala222Val. MTHFR atlas scores can distinguish pathogenic from benign variants and, among individuals with severe MTHFR deficiency, correlate with age of disease onset. Providing a powerful tool for understanding structure-function relationships, the atlas suggests a role for a disordered loop in retaining cofactor at the active site and identifies variants that enable escape of inhibition by S-adenosylmethionine. Thus, a model based on eight MTHFR variant effect maps illustrates how shifting landscapes of environment- and genetic-background-dependent missense variation can inform our clinical, structural, and functional understanding of MTHFR deficiency.