KRT6Aは、MYC調節されたペントースリン酸経路を通じて肺がん細胞の成長と浸潤を促進します

ケラチン6a（Krt6a）は、哺乳類細胞の細胞骨格の重要な成分であるケラチンタンパク質ファミリーに属します。非小細胞肺癌（NSCLC）におけるKRT6Aアップレギュレーションが報告されていますが、NSCLC開発におけるKRT6Aの調節メカニズムと機能的役割はあまり調査されていません。この研究では、KRT6AはNSCLC組織サンプルで高度に発現されていることが確認され、その高発現は患者の予後不良と相関していました。さらに、KRT6Aの過剰発現は、NSCLC細胞の増殖と浸潤を促進します。機械的には、Krt6aの過剰発現は、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）レベルをアップレギュレートし、癌細胞の成長と浸潤をサポートするための重要な代謝経路であるペントースリン酸経路フラックスを増加させるのに十分です。さらに、リジン特異的デメチラーゼ1a（LSD1）が上流でKRT6A遺伝子発現を促進することを発見しました。また、MYCファミリーメンバーのC-MYC/MYCNがKRT6A誘発G6PDアップレギュレーションに関与していることもわかりました。したがって、この研究は、KRT6AがLSD1の下流で作用し、MYCシグナル伝達経路を介してG6PDを上方制御することによりNSCLC進行の重要なドライバーとして機能するという過小評価されたメカニズムを明らかにしています。一緒に、KRT6AとLSD1は、NSCLCの潜在的な予後告発者および治療標的として機能する可能性があります。

Keratin 6A (KRT6A) belongs to the keratin protein family which is a critical component of cytoskeleton in mammalian cells. Although KRT6A upregulation in non-small cell lung cancer (NSCLC) has been reported, the regulatory mechanism and functional role of KRT6A in NSCLC development have been less well investigated. In this study, KRT6A was confirmed to be highly expressed in NSCLC tissue samples, and its high expression correlated with poor patient prognosis. Furthermore, overexpression of KRT6A promotes NSCLC cell proliferation and invasion. Mechanistically, KRT6A overexpression is sufficient to upregulate glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) levels and increase the pentose phosphate pathway flux, an essential metabolic pathway to support cancer cell growth and invasion. In addition, we discovered that lysine-specific demethylase 1A (LSD1) functions upstream to promote KRT6A gene expression. We also found that the MYC family members c-MYC/MYCN are involved in KRT6A-induced G6PD upregulation. Therefore, this study reveals an underappreciated mechanism that KRT6A acts downstream of LSD1 and functions as a pivotal driver for NSCLC progression by upregulating G6PD through the MYC signaling pathway. Together, KRT6A and LSD1 may serve as potential prognostic indictors and therapeutic targets for NSCLC.