肉腫放射線感受性のゲノム識別と放射線量のパーソナライズの臨床的影響

背景：軟部組織肉腫（STS）は、放射線療法（RT）に対するさまざまな反応を伴う不均一です。放射線感受性指数（RSI）を利用して、致死性と亜致死的損傷（α/β）、ゲノム調整放射線用量（GARD）の放射線生物学的比を推定し、生物学的有効放射線量（BED）を回しました。 方法：軟部組織肉腫の患者の2つの独立したコホートが確認されました。最初のコホートには、施設内の将来の組織収集プロトコルからの217のゲノム充填サンプルが含まれていました。RSIはこれらのサンプルについて計算され、その後、集団を高放射症（HRR）または従来の放射線帯（CRR）のいずれかとして二分化するために使用されました。さらに、RSIを使用してα/β比とGARDを計算し、肉腫のゲノム放射線感受性に基づいた理想的な投与を提供しました。ネオアジュバントRTで治療された399人の非転移STS患者と手術を含む2番目のコホートを使用して、調査結果を検証しました。 結果：サンプルコホートのRSIに基づいて、84％が歴史的に放射線帯に存在すると見なされます。RSIに有意差があるHRRサブセット、および臨床的には放射線に対する腫瘍反応が低い（2.4％対19.4％）、5年の局所領域制御（76.5％対90.8％）、および推定αが低いことを特定しました。/β（3.29対5.98）、CRR肉腫と比較した場合。Gardを使用すると、HRRサブセットの結果を最適化するために必要な用量は、97 GyのBedα/β= 3.29です。 結論：ゲノムスケールでは、STSは全体的に放射線帯性がありますが、放射線感受性の点で不均一であることを実証します。これを臨床的に検証し、結果を最適化するα/β比と投与量を推定し、投与量をパーソナライズしました。

BACKGROUND: Soft-tissue sarcomas (STS) are heterogeneous with variable response to radiation therapy (RT). Utilizing the radiosensitivity index (RSI) we estimated the radiobiologic ratio of lethal to sublethal damage (α/β), genomic-adjusted radiation dose(GARD), and in-turn a biological effective radiation dose (BED). METHODS: Two independent cohorts of patients with soft-tissue sarcoma were identified. The first cohort included 217 genomically-profiled samples from our institutional prospective tissue collection protocol; RSI was calculated for these samples, which were then used to dichotomize the population as either highly radioresistant (HRR) or conventionally radioresistant (CRR). In addition, RSI was used to calculate α/β ratio and GARD, providing ideal dosing based on sarcoma genomic radiosensitivity. A second cohort comprising 399 non-metastatic-STS patients treated with neoadjuvant RT and surgery was used to validate our findings. RESULTS: Based on the RSI of the sample cohort, 84% would historically be considered radioresistant. We identified a HRR subset that had a significant difference in the RSI, and clinically a lower tumor response to radiation (2.4% vs. 19.4%), 5-year locoregional-control (76.5% vs. 90.8%), and lower estimated α/β (3.29 vs. 5.98), when compared to CRR sarcoma. Using GARD, the dose required to optimize outcome in the HRR subset is a BEDα/β=3.29 of 97 Gy. CONCLUSIONS: We demonstrate that on a genomic scale, that although STS is radioresistant overall, they are heterogeneous in terms of radiosensitivity. We validated this clinically and estimated an α/β ratio and dosing that would optimize outcome, personalizing dose.