DSBSへのヒストンアセチラーゼP300のSP1依存性動員は、NHEJ修復因子KU70のクロマチンのリモデリングと動員を促進します

DNA損傷に応じて、損傷の認識と修復に関与するほとんどの要因は、適切な修復経路の選択を確保するために厳しく調節されています。P300ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）によるDNA二重鎖切断（DSB）でのヒストンアセチル化は、DSB修復タンパク質のクロマチンへの動員に重要です。ここでは、ATMによるSP1のリン酸化がP300との相互作用を増加させ、P300のP300活性とNHEJ修復因子の動員と修復に関連するヒストンを修正するためにP300のSP1依存的動員が必要であることを示しています。P300は、NHEJに必要なヒストンH3およびH4で複数の残基をアセチル化することが知られています。P300によるH3K18のアセチル化は、NHEJ修復のためのSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体とKU70のDSBへのリクルートメントに関連しています。SP1の枯渇は、ヒストンH3およびH4のリジンのアセチル化の減少をもたらします。具体的には、SP1の細胞がH3K18のアセチル化に欠陥を枯渇させ、SWI/SNFの欠陥とKu70動員をDSBに誘導します。これらの結果は、適切なDSB修復経路の活性化を確保するためにクロマチンリモデラーが調節されるメカニズムに光を当てました。

In response to DNA damage, most factors involved in damage recognition and repair are tightly regulated to ensure proper repair pathway choice. Histone acetylation at DNA double strand breaks (DSBs) by p300 histone acetyltransferase (HAT) is critical for the recruitment of DSB repair proteins to chromatin. Here, we show that phosphorylation of Sp1 by ATM increases its interaction with p300 and that Sp1-dependent recruitment of p300 to DSBs is necessary to modify the histones associated with p300 activity and NHEJ repair factor recruitment and repair. p300 is known to acetylate multiple residues on histones H3 and H4 necessary for NHEJ. Acetylation of H3K18 by p300 is associated with the recruitment of the SWI/SNF chromatin remodeling complex and Ku70 to DSBs for NHEJ repair. Depletion of Sp1 results in decreased acetylation of lysines on histones H3 and H4. Specifically, cells depleted of Sp1 display defects in the acetylation of H3K18, resulting in defective SWI/SNF and Ku70 recruitment to DSBs. These results shed light on mechanisms by which chromatin remodelers are regulated to ensure activation of the appropriate DSB repair pathway.