子宮内膜癌の包括的な免疫分子プロファイリング：三次レトロスペクティブ研究

目的：子宮内膜がんの積極的な分子リスク分類器を使用した免疫組織化学的および分子分類の組み合わせ（Promise）は、子宮内膜癌（EC）の予後を独立して予測します。次世代シーケンス（NGS）が臨床診療に入っているため、NGSや拡張免疫組織化学分析を含む、より包括的な免疫分子プロファイリング（CIMP）が現在の約束分類をさらに改善できるかどうかを評価しました。 方法：約束に従って分類された一連の120の連続ECSは、CD3、CD8、PD-L1、ベータカテニンおよびL1CAMに対して免疫組織化学的に染色されました。44のECSのサブセットで社内96遺伝子NGSパネルを実行し、4つのPROMISEサブグループ（DNAポリメラーゼ触媒サブユニットエキソヌクレアーゼドメインを表します。特定の分子プロファイル（NSMP）ECS）。非ホットスポットの極バリアントを抱えている症例は、イルミナ・トラジー腫瘍500 NGSパネル（TSO500）で全エキソームシーケンスの代理として分析されました。 結果：8例には極バリアントがあり、その半分はホットスポットでした。TSO500を使用して、非ホットスポット極バリアントは、有意性が不明な病原性（3）またはバリアント（1）に分類されました。ポレマットとMMRD ECSは、通常、腫瘍浸潤免疫細胞におけるCD3+/CD8+腫瘍浸潤リンパ球とより高いPD-L1発現の数が多いことを示しました。P53 ABN ECSは有意に高いL1CAM免疫反応性を示し、HER2を含む遺伝子増幅を頻繁に抱えていましたが（25％）、通常はARID1AまたはPTENバリアントが不足していました。ベータカテニン陽性とFGFR2バリアントは、主にNSMP ECSで発見されました。 結論：私たちのデータは、CIMPがEC特性評価に大きな価値を追加し、非ホットスポット極バリアントの病原性を判断するのに役立つ可能性があることを示しています。さらに、CIMPは、免疫チェックポイント阻害の恩恵を受けるECSを明らかにする可能性があり、P53 ABN ECSのHER2増幅などのターゲット可能な変化の前払いを可能にすることができます。

OBJECTIVE: Combined immunohistochemical and molecular classification using the Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer (ProMisE) independently predicts prognosis in endometrial carcinoma (EC). As next-generation sequencing (NGS) is entering clinical practice, we evaluated whether more comprehensive immunomolecular profiling (CIMP), including NGS and extended immunohistochemical analysis, could further refine the current ProMisE classification. METHODS: A series of 120 consecutive ECs, classified according to ProMisE, was stained immunohistochemically for CD3, CD8, PD-L1, beta-catenin and L1CAM. An in-house 96 gene NGS panel was performed on a subset of 44 ECs, representing the 4 ProMisE subgroups (DNA polymerase epsilon catalytic subunit exonuclease domain mutated (POLEmut), mismatch repair deficient (MMRd), p53 abnormal (p53 abn) and no specific molecular profile (NSMP) ECs). Cases harboring non-hotspot POLE variants were analyzed with Illumina TruSight Oncology 500 NGS panel (TSO500) as a surrogate for whole-exome sequencing. RESULTS: Eight cases harbored POLE variants, half of which were hotspots. Using TSO500, non-hotspot POLE variants were classified as pathogenic (3) or variant of unknown significance (1). POLEmut and MMRd ECs typically showed higher numbers of CD3+/CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and higher PD-L1 expression in tumor-infiltrating immune cells. p53 abn ECs showed significantly higher L1CAM immunoreactivity and frequently harbored gene amplifications including HER2 (25%), but typically lacked ARID1A or PTEN variants. Beta-catenin-positivity and FGFR2 variants were predominantly found in NSMP ECs. CONCLUSIONS: Our data show that CIMP adds significant value to EC characterization and may help to determine pathogenicity of non-hotspot POLE variants, encountered more frequently than expected in our series. In addition, CIMP may reveal ECs benefitting from immune checkpoint inhibition and allows upfront identification of targetable alterations, such as HER2 amplification in p53 abn ECs.