BETファミリータンパク質の2番目のブロモドメインの選択的阻害は、急性骨髄性白血病の前臨床モデルで堅牢な抗腫瘍活性をもたらします

BRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTの第1および2番目のブロモドメインと同様の親和性と同様の親和性と結合するデュアルブロモドメインBET阻害剤は、臨床試験で単剤療法として緩やかな活性を示しています。胃腸毒性に特徴的な症状が密接に続いて、血小板減少症は、より堅牢な有効性に必要な高用量レベルへのエスカレーションを妨げた可能性のある用量制限副事象として提示されています。ABBV-744は、4つのBETファミリータンパク質の2番目のブロモドメインの高度に選択的な阻害剤です。デュアルブロモドメインBET阻害剤で観察された広範な抗増殖活性とは対照的に、ABBV-744は、急性骨髄性白血病およびアンドロゲン受容体陽性前立腺癌に由来する癌細胞株のみではありませんが、主に有意な抗増殖活性を示しました。急性骨髄性白血病異種移植モデルの研究では、PANベット阻害剤ABB-075に匹敵するが、治療指数が改善されたABBV-744の抗腫瘍効果が示されました。ABBV-744とBcl-2阻害剤であるvenetoclaxの組み合わせで、どちらの薬剤単独の単剤療法と比較して、抗腫瘍効果の強化が観察されました。これらの結果は、AMLにおけるABBV-744の臨床評価を集合的にサポートしています（臨床試験の識別子：NCT03360006）。

Dual bromodomain BET inhibitors that bind with similar affinities to the first and second bromodomains across BRD2, BRD3, BRD4, and BRDT have displayed modest activity as monotherapy in clinical trials. Thrombocytopenia, closely followed by symptoms characteristic of gastrointestinal toxicity, have presented as dose-limiting adverse events that may have prevented escalation to higher dose levels required for more robust efficacy. ABBV-744 is a highly selective inhibitor for the second bromodomain of the four BET family proteins. In contrast to the broad antiproliferative activities observed with dual bromodomain BET inhibitors, ABBV-744 displayed significant antiproliferative activities largely although not exclusively in cancer cell lines derived from acute myeloid leukemia and androgen receptor positive prostate cancer. Studies in acute myeloid leukemia xenograft models demonstrated antitumor efficacy for ABBV-744 that was comparable with the pan-BET inhibitor ABBV-075 but with an improved therapeutic index. Enhanced antitumor efficacy was also observed with the combination of ABBV-744 and the BCL-2 inhibitor, venetoclax compared with monotherapies of either agent alone. These results collectively support the clinical evaluation of ABBV-744 in AML (Clinical Trials.gov identifier: NCT03360006).