中等度から重度の制御されない喘息（カスケード）患者における気道炎症細胞、リモデリング、および膨大性に対するテゼペルマブの効果：二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第2相試験

背景：テゼペルマブは、上皮細胞由来のサイトカインである胸腺間質リンフォポポエチン（TSLP）の活性をブロックするヒトモノクローナル抗体です。フェーズ2Bおよび3つの研究では、テゼペルマブは、2型炎症性バイオマーカーのベースラインレベルに関係なく、重度の制御されていない喘息患者のプラセボとの増悪を有意に減少させました。気道炎症細胞、気道リモデリング、および気道の過吸分性に対する影響を評価することにより、テゼペルマブの作用メカニズムを調査しました。 方法：Cascadeは、カナダ、デンマーク、ドイツ、英国、および米国の27の医療センターで行われた、探索的、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、平行グループ、フェーズ2研究でした。18〜75歳の成人は、制御されていない中程度から重度の喘息を伴う成人をランダムに割り当てられ（1：1）、テゼペルマブ210 mgまたはプラセボ投与を4週間ごとに28週間皮下投与し、コビッドの場合は最大52週間まで延長されました。19関連の混乱により、参加者の治療終了評価が遅れました。ランダム化は、血液好酸球数によってバランスが取れており、層別化されました。主要なエンドポイントは、気管支鏡下生検サンプルにおける気道粘膜下炎症細胞の数におけるベースラインから治療の終わりへの変化でした。好酸球、好中球、CD3+ T細胞、CD4+ T細胞、トリプターゼ+マスト細胞、およびキマーゼ+マスト細胞を個別に評価しました。このエンドポイントは、血液好酸球数を含むベースライン2型炎症バイオマーカーレベルに従ってサブグループでも評価されました。気道リモデリングは、網膜基底膜の厚さと上皮の完全性（剥離、損傷、および無傷の上皮の割合）のベースラインからの変化の二次エンドポイントを介して評価されました。探索的な結果には、マンニトールに対する気道の過敏性が含まれていました。少なくとも20週間の研究治療を完了したすべての参加者は、試験薬の最後の用量の8週間後に治療終了訪問を受け、評価可能なベースラインと治療終了の気管支鏡検査が主要な有効性分析に含まれていました。。少なくとも1回の研究薬を投与したすべての参加者は、安全分析に含まれていました。この研究は、ClinicalTrials.gov、NCT03688074に登録されています。 調査結果：2018年11月2日から2020年11月16日の間に、250人の患者が登録され、そのうち116人がランダムに割り当てられました（59人、57人、57人にプラセボ）。テゼペルマブグループで48、プラセボグループの51は研究を完了し、主要エンドポイントについて評価されました。テゼペルマブによる治療は、エアウェイムコサル好酸球とプラセボ（幾何学最小二乗の比率を意味する）のベースラインから治療の終了までの名目上大幅に減少することをもたらしました。0・0010）、すべてのベースラインバイオマーカーサブグループに違いが見られます。評価された他の細胞タイプの治療群間に有意差はありませんでした（幾何最小二乗の比率：好中球1・36 [95％CI 0・94-1・97]; CD3+ T細胞1・12 [0・86-1・46]; CD4+ T細胞1・18 [0・83];・10];すべてp> 0・10）。二次エンドポイントの評価では、網状基底膜の厚さと上皮の完全性における治療群の間に有意差はありませんでした。探索的分析では、マンニトールに対する気道の多発性の減少は、テゼペルマブ対プラセボでのベースラインからのベースラインからのベースラインからの変化を平均して、ベースラインからFev1のFev1の15％以上の減少を誘導するために必要なマンニトールの吸入または外挿での変化を平均します。4 mg [95％CI 107・9から286・9];030）。テゼペルマブ群の53人（90％）の患者とプラセボ群の51人（90％）の患者で有害事象が報告されましたが、懸念事項は安全な調査結果はありませんでした。 解釈：テゼペルマブを使用した以前の研究で観察された喘息の臨床結果の改善は、少なくとも部分的には、ベースウェイのエオシノフィル数の減少によりここで示されているように、少なくとも部分的には好酸球性気道炎症の減少によって駆動されます。テゼペルマブはまた、マンニトールに対する気道の多発性を低下させ、TSLP封鎖が2型気道炎症を減らす以上の喘息に追加の利点がある可能性があることを示しています。 資金調達：アストラゼネカとアムジェン。

BACKGROUND: Tezepelumab is a human monoclonal antibody that blocks the activity of thymic stromal lymphopoietin (TSLP), an epithelial cell-derived cytokine. In phase 2b and 3 studies, tezepelumab significantly reduced exacerbations versus placebo in patients with severe uncontrolled asthma, irrespective of baseline levels of type 2 inflammatory biomarkers. We investigated the mechanism of action of tezepelumab by assessing its effects on airway inflammatory cells, airway remodelling, and airway hyperresponsiveness. METHODS: CASCADE was an exploratory, double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, phase 2 study done in 27 medical centres in Canada, Denmark, Germany, the UK, and the USA. Adults aged 18-75 years with uncontrolled, moderate-to-severe asthma were randomly assigned (1:1) to receive tezepelumab 210 mg or placebo administered subcutaneously every 4 weeks for a planned 28 weeks, extended to up to 52 weeks if COVID-19-related disruption delayed participants' end-of-treatment assessments. Randomisation was balanced and stratified by blood eosinophil count. The primary endpoint was the change from baseline to the end of treatment in the number of airway submucosal inflammatory cells in bronchoscopic biopsy samples. Eosinophils, neutrophils, CD3+ T cells, CD4+ T cells, tryptase+ mast cells, and chymase+ mast cells were evaluated separately. This endpoint was also assessed in subgroups according to baseline type 2 inflammatory biomarker levels, including blood eosinophil count. Airway remodelling was assessed via the secondary endpoints of change from baseline in reticular basement membrane thickness and epithelial integrity (proportions of denuded, damaged, and intact epithelium). Exploratory outcomes included airway hyperresponsiveness to mannitol. All participants who completed at least 20 weeks of study treatment, had an end-of-treatment visit up to 8 weeks after the last dose of study drug, and had evaluable baseline and end-of-treatment bronchoscopies were included in the primary efficacy analysis. All participants who received at least one dose of study drug were included in the safety analyses. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03688074. FINDINGS: Between Nov 2, 2018, and Nov 16, 2020, 250 patients were enrolled, 116 of whom were randomly assigned (59 to tezepelumab, 57 to placebo). 48 in the tezepelumab group and 51 in the placebo group completed the study and were assessed for the primary endpoint. Treatment with tezepelumab resulted in a nominally significantly greater reduction from baseline to the end of treatment in airway submucosal eosinophils versus placebo (ratio of geometric least-squares means 0·15 [95% CI 0·05-0·41]; nominal p<0·0010), with the difference seen across all baseline biomarker subgroups. There were no significant differences between treatment groups in the other cell types evaluated (ratio of geometric least-squares means: neutrophils 1·36 [95% CI 0·94-1·97]; CD3+ T cells 1·12 [0·86-1·46]; CD4+ T cells 1·18 [0·90-1·55]; tryptase+ mast cells 0·83 [0·61-1·15]; chymase+ mast cells 1·19 [0·67-2·10]; all p>0·10). In assessment of secondary endpoints, there were no significant differences between treatment groups in reticular basement membrane thickness and epithelial integrity. In an exploratory analysis, the reduction in airway hyperresponsiveness to mannitol was significantly greater with tezepelumab versus placebo (least-squares mean change from baseline in interpolated or extrapolated provoking dose of mannitol required to induce ≥15% reduction in FEV1 from baseline: tezepelumab 197·4 mg [95% CI 107·9 to 286·9]; placebo 58·6 mg [-30·1 to 147·33]; difference 138·8 [14·2 to 263·3], nominal p=0·030). Adverse events were reported in 53 (90%) patients in the tezepelumab group and 51 (90%) patients in the placebo group, and there were no safety findings of concern. INTERPRETATION: The improvements in asthma clinical outcomes observed in previous studies with tezepelumab are probably driven, at least in part, by reductions in eosinophilic airway inflammation, as shown here by reduced airway eosinophil counts regardless of baseline blood eosinophil count. Tezepelumab also reduced airway hyperresponsiveness to mannitol, indicating that TSLP blockade might have additional benefits in asthma beyond reducing type 2 airway inflammation. FUNDING: AstraZeneca and Amgen.