メベンダゾールは、膵臓癌の2つのモデルで間質脱体形成と腫瘍形成を破壊します

転移性膵臓癌の5年生存率は現在3％であり、局所侵入のみで13％に増加し、診断時の局所疾患で39％に増加します。ここでは、承認されたanthelminthic薬である再利用されたメベンダゾールを評価して、膵臓癌の形成と進行のさまざまな段階でメベンダゾールがどのように機能するかを決定しました。メベンダゾールが膵臓内腫瘍前駆細胞病変の開始を防ぐことができ、間質脱体形成症を妨害するか、腫瘍の成長と肝臓の転移を抑制するかどうかを尋ねました。両方のkras lsl.g12d/+;Caerulein誘発性炎症性膵炎およびKRAS LSL.G12D/+のPDX1-CRE（KC）マウスモデル。TP53 R172H/+;進行性膵臓癌のPDX1-CRE（KPC）マウスモデル、メベンダゾールは、コントロールと比較して、膵臓の体重、異形成および上皮内腫瘍形成を有意に減少させました。メベンダゾールは、線維形成を告げるトリクローム陽性線維性結合組織とα-SMA陽性活性化膵臓星酸細胞を有意に減少させました。攻撃的なKPCモデルでは、メベンダゾールは、早期および遅い介入として、膵臓腫瘍の成長を大幅に抑制しました。メベンダゾールは、KPCマウスの膵臓癌の全体的な発生率と肝転移の重症度を低下させました。膵臓癌の初期モデルを使用して、メベンダゾールによる治療は炎症の減少、異形成の減少をもたらし、後期モデルでは腫瘍負荷の減少、進行性の低い腫瘍、転移の減少がさらに示されました。メベンダゾールは、進行を遅らせ、転移を予防するために、および最高リスク患者の一次予防のために、補助療法の成分としてさらに調査する必要があると結論付けています。

The five-year survival rate for metastatic pancreatic cancer is currently only 3%, which increases to 13% with local invasion only and to 39% with localized disease at diagnosis. Here we evaluated repurposed mebendazole, an approved anthelminthic drug, to determine how mebendazole might work at the different stages of pancreatic cancer formation and progression. We asked if mebendazole could prevent initiation of pancreatic intraepithelial neoplasia precursor lesions, interfere with stromal desmoplasia, or suppress tumor growth and liver metastasis. In both the Kras LSL.G12D/+; Pdx1-Cre (KC) mouse model of caerulein-induced inflammatory pancreatitis and the Kras LSL.G12D/+; Tp53 R172H/+; Pdx1-Cre (KPC) mouse model of advanced pancreatic cancer, mebendazole significantly reduced pancreas weight, dysplasia and intraepithelial neoplasia formation, compared to controls. Mebendazole significantly reduced trichrome-positive fibrotic connective tissue and α-SMA-positive activated pancreatic stellate cells that heralds fibrogenesis. In the aggressive KPC model, mebendazole significantly suppressed pancreatic tumor growth, both as an early and late intervention. Mebendazole reduced the overall incidence of pancreatic cancer and severity of liver metastasis in KPC mice. Using early models of pancreatic cancer, treatment with mebendazole resulted in less inflammation, decreased dysplasia, with the later stage model additionally showing a decreased tumor burden, less advanced tumors, and a reduction of metastasis. We conclude that mebendazole should be investigated further as a component of adjuvant therapy to slow progression and prevent metastasis, and well as for primary prevention in the highest risk patients.