Abraxasは、DNAの終了切除を抑制し、Top1阻害剤誘発DNA損傷に応じてSLX4/MUS81クロマチン負荷を制御することにより、分割誘発複製を制限します

相同組換え（HR）は高忠実度の修復メカニズムとして示されていますが、HRのサブタイプである分裂誘発複製（BIR）は、染色体再編成につながる変異原性メカニズムです。細胞が変異原性BIRをどのように抑制するかは、あまり理解されていません。DNA上の切断複合体におけるカンプトテシン（CPT）によるトポイソメラーゼ1のトラッピングは、DNA複製時または転写機械との衝突時に、片端二本鎖切断（SEDSB）に変換できます。ここでは、BIR依存性の有糸分裂DNA合成を受けているSEDSBを制限する際のアブラキサの役割を示します。K63結合ユビキチン修飾をカウンターすることにより、Abraxasは、MRE11エンドヌクレアーゼ、CTIP、およびDNA2/BLMによって処理されたCPT損傷部位とその後の切除のためにCPT損傷部位にSLX4/MUS81リクルートメントを制限します。アブラキサス不全による制御されていないSLX4/MUS81負荷と過度の終了切除により、RAD52およびPOLD3依存性、RAD51非依存性BIRおよび広範な染色体異常を介した有糸分裂DNA合成が増加します。私たちの研究は、ゲノムの安定性を保護するためにBIRを抑制する重要な調節因子としてAbraxas/Brca1-A複合体を含みます。

Although homologous recombination (HR) is indicated as a high-fidelity repair mechanism, break-induced replication (BIR), a subtype of HR, is a mutagenic mechanism that leads to chromosome rearrangements. It remains poorly understood how cells suppress mutagenic BIR. Trapping of Topoisomerase 1 by camptothecin (CPT) in a cleavage complex on the DNA can be transformed into single-ended double-strand breaks (seDSBs) upon DNA replication or colliding with transcriptional machinery. Here, we demonstrate a role of Abraxas in limiting seDSBs undergoing BIR-dependent mitotic DNA synthesis. Through counteracting K63-linked ubiquitin modification, Abraxas restricts SLX4/Mus81 recruitment to CPT damage sites for cleavage and subsequent resection processed by MRE11 endonuclease, CtIP, and DNA2/BLM. Uncontrolled SLX4/MUS81 loading and excessive end resection due to Abraxas-deficiency leads to increased mitotic DNA synthesis via RAD52- and POLD3- dependent, RAD51-independent BIR and extensive chromosome aberrations. Our work implicates Abraxas/BRCA1-A complex as a critical regulator that restrains BIR for protection of genome stability.