神経線維腫症およびシュワノマトーシスの素因遺伝子における病原性非コード変異体

神経線維腫症1型（NF1）、2型（NF2）、およびシュワノマトーシスは、神経鞘腫瘍の発生を目的とする常染色体優性障害のグループです。NF1とNF2を引き起こす病原性バリアント（PV）は、それぞれNF1およびNF2遺伝子座にあります。これまで、Schwannomatosisに関連するほとんどのバリアントはSMARCB1およびLZTR1遺伝子で同定されており、DGCR8遺伝子のミスセンス変異体は最近、Schwannomasの素因となることが報告されています。NF1およびNF2のPVSの高い検出率にもかかわらず（非モサイクル生殖細胞系のバリアントの90％以上は、日常的な遺伝的スクリーニングによって識別できます）、臨床症例の一部について基礎となるPVSは、検出されません。非NF2シュワノマトーシス症例のより高い割合にはPVが検出されていません。現在、PVは家族性症例の約70％〜86％、非NF2散発性シュワノマトーシス症例の30％〜40％しか識別されていません。それぞれの障害で不確実な有意性の多数のバリアントが観察されており、それらの多くは非コード、調節、または遺伝子間領域に位置しています。ここでは、この遺伝子グループの非コードバリアントを要約し、NF1、NF2、およびSchwannomatosisの病因におけるそれらの確立または潜在的な役割について議論します。

Neurofibromatosis type 1 (NF1), type 2 (NF2), and schwannomatosis are a group of autosomal dominant disorders that predispose to the development of nerve sheath tumors. Pathogenic variants (PVs) that cause NF1 and NF2 are located in the NF1 and NF2 loci, respectively. To date, most variants associated with schwannomatosis have been identified in the SMARCB1 and LZTR1 genes, and a missense variant in the DGCR8 gene was recently reported to predispose to schwannomas. In spite of the high detection rate for PVs in NF1 and NF2 (over 90% of non-mosaic germline variants can be identified by routine genetic screening) underlying PVs for a proportion of clinical cases remain undetected. A higher proportion of non-NF2 schwannomatosis cases have no detected PV, with PVs currently only identified in around 70%-86% of familial cases and 30%-40% of non-NF2 sporadic schwannomatosis cases. A number of variants of uncertain significance have been observed for each disorder, many of them located in noncoding, regulatory, or intergenic regions. Here we summarize noncoding variants in this group of genes and discuss their established or potential role in the pathogenesis of NF1, NF2, and schwannomatosis.