初期の赤血球前駆細胞の分化と生存経路への複合効果を通じて、酵素および単葉ゾーソン酸が赤血球生物を破壊します

強い疫学的証拠は、慢性ヒ素曝露と貧血との関連を示しています。最近、AS+3がGATA-1の機能を破壊することにより赤血球生物を損なうことがわかりました。ただし、GATA-1機能の喪失によって影響を受ける下流経路は評価されていません。さらに、我々の以前の発見は、30日間の飲料水でAS+3にさらされたマウスの骨髄の主要なヒ素がMMA+3であったことを示していますが、エリソルポワに対するこのヒ素の影響もほとんど不明のままです。この研究の目標は、これらの重要な知識のギャップに対処することでした（AS+3）とAS+3代謝産物の比較効果を評価することで、2つの重要な調節経路でAS+3代謝産物である単一類酸（MMA+3）初期紅斑前駆細胞。500 nm AS+3および100および500 nM MMA+3は、初期段階の赤血球前駆細胞の分化を損なうことにより、赤血球生物を抑制することがわかりました。初期の赤血球前駆細胞の発達の抑制は、GATA-1およびSTAT5の破壊によって媒介される分化と生存経路に対する複合効果に起因していました。我々の結果は、AS+3が主にGATA-1機能を破壊したことを示しています。一方、MMA+3はGATA-1とSTAT5活性の両方を抑制しました。総称して、これらの発見は、ヒ素誘発性赤血球生成に対する新しい機械的洞察を提供し、MMA+3は早期発達中の赤血球細胞よりもAS+3よりも毒性がある可能性があることを示唆しています。

Strong epidemiological evidence demonstrates an association between chronic arsenic exposure and anemia. We recently found that As+3 impairs erythropoiesis by disrupting the function of GATA-1; however the downstream pathways impacted by the loss of GATA-1 function have not been evaluated. Additionally, our previous findings indicate that the predominant arsenical in the bone marrow of mice exposed to As+3 in their drinking water for 30 days was MMA+3, but the impacts of this arsenical on erythorpoisis also remain largely unknown. The goal of this study was to address these critical knowledge gaps by evaluating the comparative effects of arsenite (As+3) and the As+3 metabolite, monomethyarsonous acid (MMA+3) on two critical regulatory pathways that control the differentiation and survival of early erythroid progenitor cells. We found that 500 nM As+3 and 100 and 500 nM MMA+3 suppress erythropoiesis by impairing the differentiation of early stage erythroid progenitors. The suppression of early erythroid progenitor cell development was attributed to combined effects on differentiation and survival pathways mediated by disruption of GATA-1 and STAT5. Our results show that As+3 primarily disrupted GATA-1 function; whereas, MMA+3 suppressed both GATA-1 and STAT5 activity. Collectively, these findings provide novel mechanistic insights into arsenic-induced dyserythropoiesis and suggest that MMA+3 may be more toxic than As+3 to early developing erythroid cells.