IgA免疫錯体は、破骨細胞を介した骨吸収を誘導します

目的：自己抗体は、関節リウマチ（RA）のほとんどの患者で検出され、IgM、IgG、またはIgAサブクラスの可能性があります。IgA自己抗体とより重度の疾患活動性の間の相関は以前に報告されていますが、RAの病因におけるIgA自己抗体の機能的役割は理解されていません。この研究では、破骨細胞を介した骨吸収に対するIgA免疫複合体の効果を調査しました。 方法：IgAおよびIgGアイソタイプおよびRheumatoid因子（RF）IgAの抗シトルリン化ペプチド抗体（ACPA）および抗カルバミル化タンパク質（抗CARP）抗体レベルは、RA患者の滑液（SF）で測定されました。単球、好中球、および破骨細胞は、RA患者のSFまたはIgAおよびIgGコーティングビーズの沈殿免疫複合体で刺激されました。活性化は、好中球細胞外トラップ（NET）放出、サイトカイン分泌、および骨吸収によって決定されました。 結果：好中球による正味形成は、健康なまたはRA血清の免疫複合体と比較してSF免疫複合体によって強化されました。単球は、IL-6およびIL-8を放出した分離SF免疫複合体で刺激され、SFのACPA IgAレベルのレベルと相関していました。IgA活性化単球の上清の存在下で培養された破骨細胞は、IgG活性化単球の上清で培養された破骨細胞と比較して、骨折を著しく吸収しました（P = 0.0233）。破骨細胞は、IgA（FCαRI; CD89）およびFCガンマ受容体のFC受容体を発現しました。しかし、IgA活性化骨粗えれは、IgG活性化破片と比較して、IL-6（P <0.0001）およびIL-8（P = 0.0007）のレベルが有意に増加しました。IL-6（P = 0.03）とIL-8（P = 0.0054）の両方が、破骨細胞による骨吸収を大幅に促進しました。 結論：IgA自己抗体は、免疫細胞と破骨細胞によりIL-6およびIL-8の放出を誘導し、破骨細胞による骨吸収を促進します。これは、RA患者のより深刻な疾患活動性をもたらすと予想しています。したがって、IGA-FCαRI相互作用を標的とすることは、IGA自己抗体患者のRA患者にとって有望な新規治療戦略を表します。

OBJECTIVE: Autoantibodies are detected in most patients with rheumatoid arthritis (RA) and can be of the IgM, IgG or IgA subclass. Correlations between IgA autoantibodies and more severe disease activity have been previously reported, but the functional role of IgA autoantibodies in the pathogenesis of RA is ill understood. In this study, we explored the effect of IgA immune complexes on osteoclast mediated bone resorption. METHODS: Anti-citrullinated peptide antibody (ACPA) and anti-carbamylated protein (anti-CarP) antibody levels of the IgA and IgG isotype and rheumatoid factor (RF) IgA were determined in synovial fluid (SF) of RA patients. Monocytes, neutrophils, and osteoclasts were stimulated with precipitated immune complexes from SF of RA patients or IgA- and IgG-coated beads. Activation was determined by neutrophil extracellular trap (NET) release, cytokine secretion, and bone resorption. RESULTS: NET formation by neutrophils was enhanced by SF immune complexes compared to immune complexes from healthy or RA serum. Monocytes stimulated with isolated SF immune complexes released IL-6 and IL-8, which correlated with the levels of ACPA IgA levels in SF. Osteoclasts cultured in the presence of supernatant of IgA-activated monocytes resorbed significantly more bone compared to osteoclasts that were cultured in supernatant of IgG-activated monocytes (p=0.0233). Osteoclasts expressed the Fc receptor for IgA (FcαRI; CD89) and Fc gamma receptors. IgA-activated osteoclasts however produced significantly increased levels of IL-6 (p<0.0001) and IL-8 (p=0.0007) compared to IgG-activated osteoclasts. Both IL-6 (p=0.03) and IL-8 (p=0.0054) significantly enhanced bone resorption by osteoclasts. CONCLUSION: IgA autoantibodies induce release of IL-6 and IL-8 by immune cells as well as osteoclasts, which enhances bone resorption by osteoclasts. We anticipate that this will result in more severe disease activity in RA patients. Targeting IgA-FcαRI interactions therefore represents a promising novel therapeutic strategy for RA patients with IgA autoantibodies.