ミトコンドリアタンパク質のサイトゾル凝集は、他のタンパク質の凝集を刺激することにより、細胞の恒常性を破壊します

ミトコンドリアは独自のゲノムを持つオルガネラですが、サイトゾルリボソームによって翻訳される核エンコードタンパク質の輸入に依存しています。したがって、これらの核エンコードされたタンパク質のミトコンドリアの取り込みの失敗がタンパク毒性ストレスを引き起こし、それに対抗する可能性のある応答メカニズムを特定できるかどうかを理解することが重要です。ここでは、ミトコンドリアタンパク質の輸入の障害が発生すると、高リスク前駆体および未熟な形態のミトコンドリアタンパク質がサイトゾルに異常な堆積物を形成することを報告します。これらの堆積物は、さらにサイトゾルの蓄積を引き起こし、その結果、α-シヌクレインおよびアミロイドβを含む他のミトコンドリアタンパク質および疾患関連タンパク質の凝集を引き起こします。この凝集は、トランスクリプトームレベルとタンパク質レベルの両方で特定の分子シャペロン応答を伴うサイトゾルタンパク質の恒常性の不均衡を引き起こします。全体として、我々の結果は、ミトコンドリア機能障害、特にタンパク質の輸入欠陥がタンパク質の恒常性の障害に寄与し、ミトコンドリアが神経変性疾患に関与する可能性のある分子メカニズムを明らかにするという証拠を提供します。

Mitochondria are organelles with their own genomes, but they rely on the import of nuclear-encoded proteins that are translated by cytosolic ribosomes. Therefore, it is important to understand whether failures in the mitochondrial uptake of these nuclear-encoded proteins can cause proteotoxic stress and identify response mechanisms that may counteract it. Here, we report that upon impairments in mitochondrial protein import, high-risk precursor and immature forms of mitochondrial proteins form aberrant deposits in the cytosol. These deposits then cause further cytosolic accumulation and consequently aggregation of other mitochondrial proteins and disease-related proteins, including α-synuclein and amyloid β. This aggregation triggers a cytosolic protein homeostasis imbalance that is accompanied by specific molecular chaperone responses at both the transcriptomic and protein levels. Altogether, our results provide evidence that mitochondrial dysfunction, specifically protein import defects, contributes to impairments in protein homeostasis, thus revealing a possible molecular mechanism by which mitochondria are involved in neurodegenerative diseases.