PTPN22自己免疫リスクバリアントLYP-620Wの過剰発現は、ヒトCD4+ T細胞の活性化を抑制できません

リンパ酸チロシンホスファターゼ（LYP）をコードするタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体22型（PTPN22）のミスセンス変異（R620W）は、1型糖尿病を含む複数の自己免疫疾患の遺伝的リスクを付与します。LYPは、近位TおよびBCRシグナル伝達を減衰させるように推定的に実証されています。ただし、一次T細胞サブセット内のPTPN22発現と、1型糖尿病リスクバリアントがヒトT細胞活性に及ぼす影響に関するデータは限られています。この研究では、内因性PTPN22が差次的に発現し、活性化後に動的に制御されることを示します。非リスク対立遺伝子のホモ接合性対照被験者から、2.1-（p <0.05）および3.6倍（p <0.001）が、それぞれナイーブCD4+ T細胞（Treg）の安静時CD4+記憶および調節T細胞（Treg）において、より多くのPTPN22転写産物を観察しました。24時間の活性化のピークにピークになっています。LYPが従来のCD4+ T細胞で過剰発現した場合、TCRシグナル伝達と活性化はLYP-620R（P <0.001）によって鈍化されましたが、LYP-620Wリスクバリアントとモックトランスフェクトコントロールの影響は控えめであり、TREGで同様の結果が観察されました。LYPの過剰発現は、APCによる活性化後の増殖のみに影響を与えましたが、抗CD3および抗CD28コーティングされたマイクロビーズは、TCR以外の経路のLYP変調を示唆しています。特に、増殖は、従来のCD4+ T細胞でのLYP-620Wの過剰発現よりもLYP-620Rの方が有意に低かったが、Tregでは類似していた。これらのデータは、LYP-620WバリアントがヒトCD4+ T細胞の活性化の文脈において低変態であり、自己免疫障害の免疫耐性を回復しようとする治療法に重要な意味を持つ可能性があることを示しています。

A missense mutation (R620W) of protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22 (PTPN22), which encodes lymphoid-tyrosine phosphatase (LYP), confers genetic risk for multiple autoimmune diseases including type 1 diabetes. LYP has been putatively demonstrated to attenuate proximal T and BCR signaling. However, limited data exist regarding PTPN22 expression within primary T cell subsets and the impact of the type 1 diabetes risk variant on human T cell activity. In this study, we demonstrate endogenous PTPN22 is differentially expressed and dynamically controlled following activation. From control subjects homozygous for the nonrisk allele, we observed 2.1- (p < 0.05) and 3.6-fold (p < 0.001) more PTPN22 transcripts in resting CD4+ memory and regulatory T cells (Tregs), respectively, over naive CD4+ T cells, with expression peaking 24 h postactivation. When LYP was overexpressed in conventional CD4+ T cells, TCR signaling and activation were blunted by LYP-620R (p < 0.001) but only modestly affected by the LYP-620W risk variant versus mock-transfected control, with similar results observed in Tregs. LYP overexpression only impacted proliferation following activation by APCs but not anti-CD3- and anti-CD28-coated microbeads, suggesting LYP modulation of pathways other than TCR. Notably, proliferation was significantly lower with LYP-620R than with LYP-620W overexpression in conventional CD4+ T cells but was similar in Treg. These data indicate that the LYP-620W variant is hypomorphic in the context of human CD4+ T cell activation and may have important implications for therapies seeking to restore immunological tolerance in autoimmune disorders.