タイプ1の脊椎筋萎縮と歴史的コントロールを持つリスディプラム治療乳児

背景：1型脊髄筋萎縮（SMA）は、6ヶ月以下の発症を特徴とする進行性神経筋疾患であり、支持なしで座ることができず、運動ニューロン（SMN）タンパク質の生存率が不足しています。Risdiplamは、SMN2前後RNAスプライシングを変更し、血液中の機能性SMNタンパク質のレベルを増加させる経口投与小分子です。 方法：登録時に1〜7ヶ月のSMA型を持つ乳児を対象としたリスディプラムのオープンラベル研究を実施しました。研究のパート1（前述）は、パート2（ここで報告された）で使用される用量を決定しました。主なエンドポイントは、12か月の治療後少なくとも5秒間サポートなしで座る能力でした。主要なセカンダリエンドポイントは、フィラデルフィア乳児病院の神経筋障害の小児病院で40以上のスコアでした（CHOP-INTEND;範囲、0〜64、より高いスコアがより良い運動機能を示す）、少なくとも4ポイントの増加はチョップインテンションスコアのベースライン、ハマースミス乳児神経検査（HINE-2）のセクション2で測定されたモーターマイルストーン応答、および永久換気なしの生存。二次エンドポイントの場合、タイプ1 SMAの40人の乳児からの自然史データの90％信頼区間の上限と比較が行われました。 結果：合計41人の乳児が登録されました。12か月の治療の後、12人の乳児（29％）が少なくとも5秒間サポートなしで座ることができました。これは、この障害ではマイルストーンではありませんでした。歴史的コントロールからの信頼区間の上部境界と比較して主要な二次エンドポイントが満たされた乳児の割合は、40以上のチョップインテンションスコアの17％、17と比較して90％でした。CHOP-INTENDスコアのベースラインから少なくとも4ポイントの増加、HINE-2モーターマイルストーン応答の12％と比較して78％、永続的な換気なしの生存率42％と比較して85％が増加します（Pすべての比較で<0.001）。最も一般的な深刻な有害事象は、肺炎、気管支炎、陽性、呼吸不全でした。 結論：1型SMAの乳児を含むこの研究では、Risdiplamは運動マイルストーンを満たし、歴史的コホートで観察された割合よりも運動機能の改善を示した乳児の割合が高くなりました。1型SMAの乳児におけるリスディプラムの長期的な安全性と有効性を決定するには、より長くて大規模な試験が必要です。（F. Hoffmann-La Roche; Firefish ClinicalTrials.gov番号、NCT02913482による資金提供）。

BACKGROUND: Type 1 spinal muscular atrophy (SMA) is a progressive neuromuscular disease characterized by an onset at 6 months of age or younger, an inability to sit without support, and deficient levels of survival of motor neuron (SMN) protein. Risdiplam is an orally administered small molecule that modifies SMN2 pre-messenger RNA splicing and increases levels of functional SMN protein in blood. METHODS: We conducted an open-label study of risdiplam in infants with type 1 SMA who were 1 to 7 months of age at enrollment. Part 1 of the study (published previously) determined the dose to be used in part 2 (reported here), which assessed the efficacy and safety of daily risdiplam as compared with no treatment in historical controls. The primary end point was the ability to sit without support for at least 5 seconds after 12 months of treatment. Key secondary end points were a score of 40 or higher on the Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND; range, 0 to 64, with higher scores indicating better motor function), an increase of at least 4 points from baseline in the CHOP-INTEND score, a motor-milestone response as measured by Section 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE-2), and survival without permanent ventilation. For the secondary end points, comparisons were made with the upper boundary of 90% confidence intervals for natural-history data from 40 infants with type 1 SMA. RESULTS: A total of 41 infants were enrolled. After 12 months of treatment, 12 infants (29%) were able to sit without support for at least 5 seconds, a milestone not attained in this disorder. The percentages of infants in whom the key secondary end points were met as compared with the upper boundary of confidence intervals from historical controls were 56% as compared with 17% for a CHOP-INTEND score of 40 or higher, 90% as compared with 17% for an increase of at least 4 points from baseline in the CHOP-INTEND score, 78% as compared with 12% for a HINE-2 motor-milestone response, and 85% as compared with 42% for survival without permanent ventilation (P<0.001 for all comparisons). The most common serious adverse events were pneumonia, bronchiolitis, hypotonia, and respiratory failure. CONCLUSIONS: In this study involving infants with type 1 SMA, risdiplam resulted in higher percentages of infants who met motor milestones and who showed improvements in motor function than the percentages observed in historical cohorts. Longer and larger trials are required to determine the long-term safety and efficacy of risdiplam in infants with type 1 SMA. (Funded by F. Hoffmann-La Roche; FIREFISH ClinicalTrials.gov number, NCT02913482.).