長時間作用型β2アドレナリン受容体アゴニストの膜強化受容体へのアクセスと結合メカニズム

薬物サルメテロール、ホルモテロール、およびサルブタモールは、喘息および他の慢性肺疾患の最前線治療を構成します。これらの薬物は、クラスA Gタンパク質共役受容体（GPCR）であるβ2-アドレナリン受容体（β2-AR）を活性化し、作用の臨床発症と期間が大きく異なります。マイクロキネティックモデルによれば、サルブタモールと比較したサルメテロールとホルモテロールの作用の長さは、少なくとも部分的には、その高い親油性と受容体近くの膜の局所濃度の増加に起因しています。しかし、親油性薬がどのように周囲の膜から受容体の結合部位に到達するかの構造的および分子的塩基は不明のままです。さまざまなクラシックおよび強化された分子動力学シミュレーション技術を使用して、リガンドの膜分配特性、結合、および結合メカニズムを調査しました。得られた結果は、リガンド関連プロセスにおける膜脂質の機能的役割に関する顕著な洞察を提供します。驚くべきことに、サルメテロールは膜貫通ヘリックス1および7を介して二重層から結合部位に入りました。エントリの前に、膜濃縮の再編成とそのフェニルアルコキシ - アルキルテールのプレゼンテーションが、F193、既知の既知の残留物がf193にゲートするアクセスルートへのアクセスルートへのアクセスルートへのアクセスルートへのアクセスルートの提示が先行しました。サルメテロールの親和性にとって重要であること。Formoterolのアクセスは、他のβ2-AR剤が共有する水性パスを介して行われます。主要なルートとは異なるサルブタモールの新しい二次経路を観察しました。我々の研究は、膜が膜を維持したアクセスとリガンドの膜タンパク質への結合の機械的記述を提供し、膜脂質を分子認識プロセスの積分成分として認識するための基礎を確立します。有意性ステートメント：サルメテロールなどの長時間作用型β2アドレナリン受容体（β2-AR）アゴニストの作用期間の背後にある細胞膜の機能的役割は、長い間議論の対象となっています。この研究では、高度なシミュレーション技術を使用して、一般的に使用される3つのβ2-ARアゴニスト、サルメテロール、ホルモテロール、およびサルブタモールの結合および結合メカニズムを調査しました。得られた結果は、リガンドのアクセスと結合を促進する際の膜脂質の積極的な役割に関する前例のない洞察を提供し、分子認識プロセス、したがってその薬理学に影響を与えます。

The drugs salmeterol, formoterol, and salbutamol constitute the frontline treatment of asthma and other chronic pulmonary diseases. These drugs activate the β2-adrenergic receptors (β2-AR), a class A G protein-coupled receptor (GPCR), and differ significantly in their clinical onset and duration of actions. According to the microkinetic model, the long duration of action of salmeterol and formoterol compared with salbutamol were attributed, at least in part, to their high lipophilicity and increased local concentrations in the membrane near the receptor. However, the structural and molecular bases of how the lipophilic drugs reach the binding site of the receptor from the surrounding membrane remain unknown. Using a variety of classic and enhanced molecular dynamics simulation techniques, we investigated the membrane partitioning characteristics, binding, and unbinding mechanisms of the ligands. The obtained results offer remarkable insight into the functional role of membrane lipids in the ligand association process. Strikingly, salmeterol entered the binding site from the bilayer through transmembrane helices 1 and 7. The entry was preceded by membrane-facilitated rearrangement and presentation of its phenyl-alkoxy-alkyl tail as a passkey to an access route gated by F193, a residue known to be critical for salmeterol's affinity. Formoterol's access is through the aqueous path shared by other β2-AR agents. We observed a novel secondary path for salbutamol that is distinct from its primary route. Our study offers a mechanistic description for the membrane-facilitated access and binding of ligands to a membrane protein and establishes a groundwork for recognizing membrane lipids as an integral component in the molecular recognition process. SIGNIFICANCE STATEMENT: The cell membrane's functional role behind the duration of action of long-acting β2-adrenergic receptor (β2-AR) agonists such as salmeterol has been a subject of debate for a long time. This study investigated the binding and unbinding mechanisms of the three commonly used β2-AR agonists, salmeterol, formoterol, and salbutamol, using advanced simulation techniques. The obtained results offer unprecedented insights into the active role of membrane lipids in facilitating access and binding of the ligands, affecting the molecular recognition process and thus their pharmacology.