胎児ヘモグロビンの遺伝性持続におけるGATA1およびNF-Yによるγ-グロビン遺伝子発現の活性化

胎児ヘモグロビン（HPFH）の遺伝性持続性は、γ-グロビン（HBG1/HBG2）からβ-グロビン（HBB）遺伝子発現への発生スイッチを阻害することにより、β-ヘモグロビノパシーを改善します。HPFHのいくつかの形態は、転写抑制因子の結合モチーフを破壊するか、転写活性化因子に新しいモチーフを作成するγ-グロビンプロモーターバリアントに関連付けられています。これらのバリアントがγ-グロビン遺伝子発現を出生後にどのように維持するかは未定義のままです。さまざまなHPFHバリアントを抱える赤血球細胞で機能的にγ-グロビンプロモーター配列をマッピングしました。BCL11Aリプレッサー結合要素を破壊するものは、核転写因子Y（NF-Y）の動員を近くの近位CCAATボックスとGATA1に上流のモチーフに促進することにより、γ-グロビン発現を誘導します。近位CCAAT要素は、活性化因子NF-YまたはKLF1の新しい結合モチーフを生成するHPFHバリアントには不可欠になりますが、GATA1リクルートメントは依然として不可欠です。我々の発見は、転写因子とそのシス調節元素がHPFHのさまざまな形態のγ-グロビン発現を活性化する明確なメカニズムを定義します。

Hereditary persistence of fetal hemoglobin (HPFH) ameliorates β-hemoglobinopathies by inhibiting the developmental switch from γ-globin (HBG1/HBG2) to β-globin (HBB) gene expression. Some forms of HPFH are associated with γ-globin promoter variants that either disrupt binding motifs for transcriptional repressors or create new motifs for transcriptional activators. How these variants sustain γ-globin gene expression postnatally remains undefined. We mapped γ-globin promoter sequences functionally in erythroid cells harboring different HPFH variants. Those that disrupt a BCL11A repressor binding element induce γ-globin expression by facilitating the recruitment of nuclear transcription factor Y (NF-Y) to a nearby proximal CCAAT box and GATA1 to an upstream motif. The proximal CCAAT element becomes dispensable for HPFH variants that generate new binding motifs for activators NF-Y or KLF1, but GATA1 recruitment remains essential. Our findings define distinct mechanisms through which transcription factors and their cis-regulatory elements activate γ-globin expression in different forms of HPFH, some of which are being recreated by therapeutic genome editing.