マウスのアセトアミノフェン誘発性肝障害後の肝臓の修復および再生中のシトクロムP450を介した薬物代謝の変化

アセトアミノフェン（APAP）誘発性肝障害（AILI）は、米国の急性肝不全の主な原因ですが、共同および/またはその後の投与された薬物の代謝、治療効果、および副作用（ADR）への影響はあります。完全に調査されていません。現在の研究は、シトクロムP450を介した薬物代謝のAILIを介した変化に焦点を当てて、この分野を調査しました。0、200、400、および600 mg/kgのAPAPで治療することにより、さまざまなレベルの肝臓損傷がマウスで誘導されました。肝臓損傷の重症度は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、マイクロRNA miR122、および組織染色の血漿レベルにより、24、48、72、および96時間で決定されました。CYP3A11、1A2、2B10、2C29、および2E1の発現と活性を測定しました。CYP3A基質であるMidazolamの鎮静効果とADRは、APAP処理後に監視されました。ALT、AST、およびmiR122は、すべてのAPAP用量でAPAP処理後24時間後に増加しましたが、200および400 mg/kgで処理したグループのみが72時間および96時間で正常レベルに戻りました。シトクロムP450の発現と活性は、すべてのAPAP用量で24時間で大幅に減少しましたが、200および400では72時間および96時間では、600、mg/kgのAPAPでは正常に回復しました。シトクロムP450活性の変化により、鎮静効果が変化し、ミダゾラムのADRが変化し、ミダゾラムの用量正当化によって修正されました。全体として、この研究は、AILI後の低シトクロムP450発現ウィンドウを示しています。これは、薬物代謝を減らし、薬物の有効性とADRに悪影響を与える可能性があります。有意性ステートメント：マウスモデルで生成されたデータは、シトクロムP450酵素と相関した薬物有効性とADRの発現と活性が、肝臓の修復と再生の時間経過中にAPAPでの治療により負傷したことを実証しました。シトクロムP450活動の予測された変化に基づく用量の正当化は、望ましい治療効果を達成し、ADRを回避することができます。生成されたデータは、AILIを経験した肝臓の回復と再生中の患者の薬物治療の翻訳研究の基本的な知識を提供します。

Acetaminophen (APAP)-induced liver injury (AILI) is the leading cause of acute liver failure in the United States, but its impact on metabolism, therapeutic efficacy, and adverse drug reactions (ADRs) of co- and/or subsequent administered drugs are not fully investigated. The current work explored this field with a focus on the AILI-mediated alterations of cytochrome P450-mediated drug metabolism. Various levels of liver injury were induced in mice by treatment with APAP at 0, 200, 400, and 600 mg/kg. Severity of liver damage was determined at 24, 48, 72, and 96 hours by plasma levels of alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), microRNA miR122, and tissue staining. The expression and activities of CYP3A11, 1A2, 2B10, 2C29, and 2E1 were measured. Sedation efficacy and ADRs of midazolam, a CYP3A substrate, were monitored after APAP treatment. ALT, AST, and miR122 increased at 24 hours after APAP treatment with all APAP doses, whereas only groups treated with 200 and 400 mg/kg recovered back to normal levels at 72 and 96 hours. The expression and activity of the cytochromes P450 significantly decreased at 24 hours with all APAP doses but only recovered back to normal at 72 and 96 hours with 200 and 400, but not 600, mg/kg of APAP. The alterations of cytochrome P450 activities resulted in altered sedation efficacy and ADRs of midazolam, which were corrected by dose justification of midazolam. Overall, this work illustrated a low cytochrome P450 expression window after AILI, which can decrease drug metabolism and negatively impact drug efficacy and ADRs. SIGNIFICANCE STATEMENT: The data generated in the mouse model demonstrated that expression and activities of cytochrome P450 enzymes and correlated drug efficacy and ADRs are altered during the time course of liver repair and regeneration after liver is injured by treatment with APAP. Dose justifications based on predicted changes of cytochrome P450 activities can achieve desired therapeutic efficacy and avoid ADRs. The generated data provide fundamental knowledge for translational research to drug treatment for patients during liver recovery and regeneration who have experienced AILI.