サルビアのミルティオリザからの主要なタンシノンによるモノアミンオキシダーゼ阻害およびタンシノンIによる選択的ムスカリンアセチルコリンM4受容体拮抗作用I

モノアミンオキシダーゼ（MAOS）およびムスカリン性アセチルコリン受容体（MACHR）は、パーキンソン病（PD）の重要な治療標的と考えられています。親油性タンシノンは、ドーパミン作動性神経毒とMAO-Aの阻害に対する神経保護効果を実証したサルビアミルティオリザの乾燥根の主要な植物継続剤です。MAO-B阻害はPDの効果的な治療戦略と考えられているため、in vitro実験を通じて、組換えヒトMAO（HMAO）イソザイムに対する3つの豊富なタンシノン同族体の阻害活性をテストしました。私たちの研究では、タンシノンI（1）がHMAO-Aに対して最高の効力を示し、その後、タンシノンIIAとクリプトタンシノンが続き、IC50は10 µm未満です。また、IC50は25 µm未満のHMAO-B活性を抑制しました。タンシノンはHMAO-Aを阻害することが知られていますが、それらの酵素阻害メカニズムと結合部位はまだ調査されていません。酵素速度論と分子ドッキング研究により、酵素阻害中のタンシノンの阻害モードと相互作用が明らかになりました。タンパク質化量測定モデリングは、1の可能性のある薬理学的標的としてMACHRを予測し、in vitro機能アッセイにより、1の選択的M4拮抗薬の性質が確認されました（100 µMでの対照アゴニスト応答の56.1％±2.40％阻害）。これらの発見は、1がPDに関連する運動機能障害とうつ病を管理するための潜在的な治療分子であることを示しています。

Monoamine oxidases (MAOs) and muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs) are considered important therapeutic targets for Parkinson's disease (PD). Lipophilic tanshinones are major phytoconstituents in the dried roots of Salvia miltiorrhiza that have demonstrated neuroprotective effects against dopaminergic neurotoxins and the inhibition of MAO-A. Since MAO-B inhibition is considered an effective therapeutic strategy for PD, we tested the inhibitory activities of three abundant tanshinone congeners against recombinant human MAO (hMAO) isoenzymes through in vitro experiments. In our study, tanshinone I (1) exhibited the highest potency against hMAO-A, followed by tanshinone IIA and cryptotanshinone, with an IC50 less than 10 µM. They also suppressed hMAO-B activity, with an IC50 below 25 µM. Although tanshinones are known to inhibit hMAO-A, their enzyme inhibition mechanism and binding sites have yet to be investigated. Enzyme kinetics and molecular docking studies have revealed the mode of inhibition and interactions of tanshinones during enzyme inhibition. Proteochemometric modeling predicted mAChRs as possible pharmacological targets of 1, and in vitro functional assays confirmed the selective M4 antagonist nature of 1 (56.1% ± 2.40% inhibition of control agonist response at 100 µM). These findings indicate that 1 is a potential therapeutic molecule for managing the motor dysfunction and depression associated with PD.