ヌクレオフォスミンのタイプF変異1急性骨髄性白血病：障害と凝集の物語

タンパク質の凝集は、細胞がその成長を調節し、異なるストレス条件に適応するために使用される可逆的で広範囲にわたる生理学的プロセスとして示唆されています。Nutheophosmin 1（NPM1）タンパク質は豊富な多機能核小体シャペロンであり、その遺伝子は急性骨髄性白血病（AML）患者で最も頻繁に変異しています。これまでのところ、白血病形成におけるNPM1変異の役割は、C末端ドメイン（CTD）を展開し、サイトゾル（NPM1C+）のタンパク質を非局在化する二重効果があることを考えると、大部分がとらえどころのないままです。この誤局在は、細胞周期の調節に大きな影響を与えます。私たちの最近の調査は、AML変異によって導入されたアミロイド凝集傾向の傾向を明確に実証しました。ここでは、補完的な生物物理学的アッセイを採用して、CTDのタイプF AML変異のN末端拡張バージョンを特徴付けており、アミロイド特性と線維性形態でアセンブリを形成できることを証明しました。本研究は、選択的ターゲティングのために将来の潜在的な治療薬で発達するために、さまざまなタイプの細胞質NPM1C+形式によって発揮される役割を深めるための知識の追加段階を表しています。

Protein aggregation is suggested as a reversible, wide-spread physiological process used by cells to regulate their growth and adapt to different stress conditions. Nucleophosmin 1(NPM1) protein is an abundant multifunctional nucleolar chaperone and its gene is the most frequently mutated in Acute Myeloid Leukemia (AML) patients. So far, the role of NPM1 mutations in leukemogenesis has remained largely elusive considering that they have the double effect of unfolding the C-terminal domain (CTD) and delocalizing the protein in the cytosol (NPM1c+). This mislocalization heavily impacts on cell cycle regulation. Our recent investigations unequivocally demonstrated an amyloid aggregation propensity introduced by AML mutations. Herein, employing complementary biophysical assays, we have characterized a N-terminal extended version of type F AML mutation of CTD and proved that it is able to form assemblies with amyloid character and fibrillar morphology. The present study represents an additional phase of knowledge to deepen the roles exerted by different types of cytoplasmatic NPM1c+ forms to develop in the future potential therapeutics for their selective targeting.