GLP-1/GIPデュアル受容体アゴニストDA4-JCは、アルツハイマー病のAPP/PS1/TAUモデルの認知障害と病理学を効果的に減衰させます

背景：アルツハイマー病（AD）は変性障害であり、進行性の認知機能低下を伴い、治療法はありません。最近、ADと2型糖尿病（T2DM）の間の密接な相関が認められており、有望なANTI-AD戦略は抗T2DM薬の使用です。 目的：新規グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）/グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド（GIP）受容体アゴニストDA4-JCが、ADのトリプルAPP/PS1/TAUマウスモデルの保護効果を示しているかどうかを調査します。 方法：一連の行動検査の後に、海馬における長期増強（LTP）のin vivo記録、ゴルジ法を使用した定量化シナプス、およびバイオマーカーの生化学分析が続きました。 結果：DA4-JCは、さまざまなテストで認知障害を改善し、APP/PS1/TAUマウスの病理学的特徴を緩和し、海馬のLTPを強化し、シナプスと樹状突起の数の増加、シナプス後密度タンパク質95（PSD955555（PSD95555）のレベルを上昇させる）およびシナプトフィシン（SYP）、ミトコンドリアの正規化された体積と数、およびホスファターゼとテンシンホモログの改善は、推定キナーゼ1（PINK1） - パーキンマイトファジーシグナル伝達経路を誘導し、アミロイド、P -TAU、およびオートファジーマーカーP62レベルをダウンレギュレートしました。 結論：DA4-JCは、ADの治療のための有望な薬です。

BACKGROUND: Alzheimer's disease (AD) is a degenerative disorder, accompanied by progressive cognitive decline, for which there is no cure. Recently, the close correlation between AD and type 2 diabetes mellitus (T2DM) has been noted, and a promising anti-AD strategy is the use of anti-T2DM drugs. OBJECTIVE: To investigate if the novel glucagon-like peptide-1 (GLP-1)/glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor agonist DA4-JC shows protective effects in the triple APP/PS1/tau mouse model of AD. METHODS: A battery of behavioral tests were followed by in vivo recording of long-term potentiation (LTP) in the hippocampus, quantified synapses using the Golgi method, and biochemical analysis of biomarkers. RESULTS: DA4-JC improved cognitive impairment in a range of tests and relieved pathological features of APP/PS1/tau mice, enhanced LTP in the hippocampus, increased numbers of synapses and dendritic spines, upregulating levels of post-synaptic density protein 95 (PSD95) and synaptophysin (SYP), normalized volume and numbers of mitochondria and improving the phosphatase and tensin homologue induced putative kinase 1 (PINK1) - Parkin mitophagy signaling pathway, while downregulating amyloid, p-tau, and autophagy marker P62 levels. CONCLUSION: DA4-JC is a promising drug for the treatment of AD.