スープ神経損傷（SNI）によって誘発される神経障害性疼痛の発症における背側根神経節ニューロンにおけるTMEM16A/ERK/NK-1シグナル伝達の役割

増加する証拠は、侵害受容ニューロンにおける膜貫通タンパク質16A（TMEM16A）が末梢疼痛変換に寄与する重要な分子成分であることを示唆しています。本研究の目的は、smed神経損傷（SNI）によって誘発された慢性侵害受容反応におけるTMEM16Aの役割とメカニズムを評価することを目的としています。この研究では、SNIを使用して神経障害性疼痛を誘発しました。薬物は腔内に投与されました。背側根神経節（DRG）におけるTMEM16A、ERK経路、およびNK-1の発現と細胞局在は、ウエスタンブロットと免疫蛍光により検出されました。行動検査を使用して、SNIによる持続的な痛みと過敏症におけるTMEM16AとP-ERKの役割を評価しました。原発性侵害受容器ニューロンの過剰発現性におけるTMEM16Aの役割は、電気生理学的記録によって評価されました。結果は、TMEM16A、P-ERK、およびNK-1が主に侵害受容感に関連する小さなニューロンで発現していることを示しています。TMEM16Aは、DRGのP-ERK/NK-1と共局在しています。TMEM16A、MEK/ERK経路、およびNK-1は、SNI後のDRGで活性化されます。ERK阻害剤またはTMEM16A拮抗薬は、SNI誘発性異痛を防ぎます。ERKとNK-1は、TMEM16Aの活性化の下流です。電気生理学的記録は、CACC電流の増加と選択的TMEM16A阻害剤であるT16AINH-A01の髄腔内適用が、SNI後にラットから採取されたDRGニューロンの過剰発現性を逆転させることを示した。DRGのTMEM16A活性化は、ERK経路とNK-1産生の活性化と肯定的な相互作用をもたらし、SNI後の神経障害性疼痛の発症に関与していると結論付けています。また、TMEM16Aの遮断または下流のERK経路またはNK-1のアップレギュレーションの阻害は、神経障害性疼痛の発症を防ぐ可能性があります。

Increasing evidence suggests that transmembrane protein 16A (TMEM16A) in nociceptive neurons is an important molecular component contributing to peripheral pain transduction. The present study aimed to evaluate the role and mechanism of TMEM16A in chronic nociceptive responses elicited by spared nerve injury (SNI). In this study, SNI was used to induce neuropathic pain. Drugs were administered intrathecally. The expression and cellular localization of TMEM16A, the ERK pathway, and NK-1 in the dorsal root ganglion (DRG) were detected by western blot and immunofluorescence. Behavioral tests were used to evaluate the role of TMEM16A and p-ERK in SNI-induced persistent pain and hypersensitivity. The role of TMEM16A in the hyperexcitability of primary nociceptor neurons was assessed by electrophysiological recording. The results show that TMEM16A, p-ERK, and NK-1 are predominantly expressed in small neurons associated with nociceptive sensation. TMEM16A is colocalized with p-ERK/NK-1 in DRG. TMEM16A, the MEK/ERK pathway, and NK-1 are activated in DRG after SNI. ERK inhibitor or TMEM16A antagonist prevents SNI-induced allodynia. ERK and NK-1 are downstream of TMEM16A activation. Electrophysiological recording showed that CaCC current increases and intrathecal application of T16Ainh-A01, a selective TMEM16A inhibitor, reverses the hyperexcitability of DRG neurons harvested from rats after SNI. We conclude that TMEM16A activation in DRG leads to a positive interaction of the ERK pathway with activation of NK-1 production and is involved in the development of neuropathic pain after SNI. Also, the blockade of TMEM16A or inhibition of the downstream ERK pathway or NK-1 upregulation may prevent the development of neuropathic pain.