WDR11のバイアレン機能喪失バリアントは、小頭症および知的障害に関連しています

WDリピートドメイン11（WDR11）遺伝子のヘテロ接合ミスセンスバリアントは、ヒトの性腺ガドロピック性性腺機能低下症に関連しています。対照的に、マウスにおけるWDR11の両方の対立遺伝子のノックアウトは、成長と発達遅延、ホロプロセンファリーの特徴、心臓の欠陥、生殖障害を伴うより深刻な表現型をもたらします。異常なヘッジホッグシグナル伝達と繊毛形成に関連することが知られている同様の発達障害は、WDR11ノックダウン後のゼブラフィッシュで発見されています。ここでは、知的障害、小頭症、および短い身長を持つ3つの独立した家族の6人の患者からのWDR11遺伝子のバイアレンの機能喪失バリアントを報告しています。調査結果は、ヒトの2つの対立性WDR11バリアントが、WDR11欠損動物と比較して、重複するが軽度の表現型をもたらすことを示唆しています。しかし、観察されたヒトの表現型は、低動物類性性腺機能低下症につながる支配的に遺伝する変異体とは大きく異なり、劣性WDR11バリアントが臨床的に異なる存在をもたらすことを示唆しています。

Heterozygous missense variants in the WD repeat domain 11 (WDR11) gene are associated with hypogonadotropic hypogonadism in humans. In contrast, knockout of both alleles of Wdr11 in mice results in a more severe phenotype with growth and developmental delay, features of holoprosencephaly, heart defects and reproductive disorders. Similar developmental defects known to be associated with aberrant hedgehog signaling and ciliogenesis have been found in zebrafish after Wdr11 knockdown. We here report biallelic loss-of-function variants in the WDR11 gene in six patients from three independent families with intellectual disability, microcephaly and short stature. The findings suggest that biallelic WDR11 variants in humans result in an overlapping but milder phenotype compared to Wdr11-deficient animals. However, the observed human phenotype differs significantly from dominantly inherited variants leading to hypogonadotropic hypogonadism, suggesting that recessive WDR11 variants result in a clinically distinct entity.