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この記事では、ATP濃度依存的にCHOKαに結合する初期ヒットNMS-P830から始まる前例のないATP競合CHOKα阻害剤の同定について説明します。この結果は、Δ75-chokαと複合的なNMS-P830の共結晶構造によって確認されます。NMS-P830は、細胞内のCHOKαを阻害し、細胞内ホスホリン形成の減少をもたらすことができます。構造ベースの薬化学プログラムは、良好な生化学的活性、溶解度、代謝の安定性を持つ選択的化合物の識別をもたらし、さらなる最適化に適しています。この記事で明らかにされたCHOKα阻害剤は、ATP競争型化合物でCHOKαを阻害する可能性を初めて示しています。
この記事では、ATP濃度依存的にCHOKαに結合する初期ヒットNMS-P830から始まる前例のないATP競合CHOKα阻害剤の同定について説明します。この結果は、Δ75-chokαと複合的なNMS-P830の共結晶構造によって確認されます。NMS-P830は、細胞内のCHOKαを阻害し、細胞内ホスホリン形成の減少をもたらすことができます。構造ベースの薬化学プログラムは、良好な生化学的活性、溶解度、代謝の安定性を持つ選択的化合物の識別をもたらし、さらなる最適化に適しています。この記事で明らかにされたCHOKα阻害剤は、ATP競争型化合物でCHOKαを阻害する可能性を初めて示しています。
In this article we describe the identification of unprecedented ATP-competitive ChoKα inhibitors starting from initial hit NMS-P830 that binds to ChoKα in an ATP concentration-dependent manner. This result is confirmed by the co-crystal structure of NMS-P830 in complex with Δ75-ChoKα. NMS-P830 is able to inhibit ChoKα in cells resulting in the reduction of intracellular phosphocholine formation. A structure-based medicinal chemistry program resulted in the identification of selective compounds that have good biochemical activity, solubility and metabolic stability and are suitable for further optimization. The ChoKα inhibitors disclosed in this article demonstrate for the first time the possibility to inhibit ChoKα with ATP-competitive compounds.
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