P4HA2は、コラーゲン依存性PI3K/AKT経路を通じて上皮から葉系の移行と神経膠腫の悪性腫瘍を促進します

Prolyl-4-ヒドロキシラーゼサブユニット2（P4HA2）は、細胞外マトリックス（ECM）のリモデリングに関与するコラーゲン修飾酵素のメンバーです。上の証拠は、p4ha2の規制緩和が癌で一般的であることを示唆しています。ただし、神経膠腫におけるP4HA2の役割は不明のままです。本研究の目的は、膠芽腫細胞におけるP4HA2の発現パターン、発癌機能、および分子メカニズムを解明することを目的としています。TCGAデータセットとパラフィンサンプルは、p4ha2の式を調べるために使用されました。P4HA2特異的レンチウイルスが生成され、その発癌機能を評価しました。P4HA2酵素阻害剤（DHB）とAktアゴニスト（SC79）を使用して、メカニズムを研究しました。その結果、P4HA2が神経膠腫で過剰発現し、患者の生存と逆相関することを実証しました。p4ha2のノックダウンは、in vitroで膠腫細胞の表現型のような増殖、移動、浸潤、および上皮から葉系から葉系から葉系から葉系から葉系から葉系から繰り返し移行（EMT）を阻害し、in vivoで腫瘍異種移植片成長を抑制しました。機械的には、一連のコラーゲン遺伝子とリン酸化されたPI3K/AKTの発現は、そのプロリルヒドロキシラーゼのP4HA2サイレンシングまたは阻害によってダウンレギュレートされました。最後に、P4HA2ノックダウンによる移動、浸潤、およびEMT関連分子に対する阻害効果は、SC79を使用したAKT活性化により逆転しました。私たちの発見は、P4HA2がコラーゲンと下流のPI3K/AKTシグナル伝達経路の発現を調節することにより、神経膠腫の悪性腫瘍の発癌性分子として作用することを初めて明らかにしています。

Prolyl-4-hydroxylase subunit 2 (P4HA2) is a member of collagen modification enzymes involved in the remodeling of the extracellular matrix (ECM). Mounting evidence has suggested that deregulation of P4HA2 is common in cancer. However, the role of P4HA2 in glioma remains unknown. The present study aimed to elucidate the expression pattern, oncogenic functions, and molecular mechanisms of P4HA2 in glioblastoma cells. The TCGA datasets and paraffin samples were used for examining the expressions of P4HA2. P4HA2-specific lentivirus was generated to assess its oncogenic functions. A P4HA2 enzyme inhibitor (DHB) and an AKT agonist (SC79) were utilized to study the mechanisms. As a result, we demonstrated that P4HA2 is overexpressed in glioma and inversely correlates with patient survival. Knockdown of P4HA2 inhibited proliferation, migration, invasion, and epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) like phenotype of glioma cells in vitro and suppressed tumor xenograft growth in vivo. Mechanistically, expressions of a series of collagen genes and of phosphorylated PI3K/AKT were downregulated by either P4HA2 silencing or inhibition of its prolyl hydroxylase. Finally, the inhibitory effects on the migration, invasion, and EMT-related molecules by P4HA2 knockdown were reversed by AKT activation with SC79. Our findings for the first time reveal that P4HA2 acts as an oncogenic molecule in glioma malignancy by regulating the expressions of collagens and the downstream PI3K/AKT signaling pathway.