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ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDK）の阻害は、癌および代謝障害の治療の潜在的な戦略として現れました。プロトタイプのPDK阻害剤であるジクロロアセテート（DCA）は、一部のPDKアイソザイムの存在量を減少させます。ただし、基礎となるメカニズムは完全に特徴付けられておらず、細胞タイプ間で異なる場合があります。DCAは、乳房（MDA-MB-231）および前立腺（PC-3）がん細胞のPDK1の存在量を減少させ、骨格筋細胞（L6筋管）のPDK1とPDK2の両方を抑制すると判断しました。DCA誘発PDK1抑制は、L6筋管では癌細胞ではなく、PDK1の転写調節因子である低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）に部分的に依存していました。ただし、mRNAおよび/またはPDK2のmRNAおよびタンパク質レベルのDCA誘発性変化は、常に並行して発生するわけではなく、転写後メカニズムの役割を暗示していました。DCAはmTORシグナル伝達を阻害しませんでしたが、プロテアソームまたはミトコンドリアプロテアーゼの阻害剤CLPPおよびAFG3L2の阻害剤は、PDK1タンパク質レベルのDCA誘発性の低下を妨げませんでした。集合的に、我々の結果は、DCAが転写および転写後のメカニズムを介してアイソフォーム依存的にPDKの存在量を減らすことを示唆しています。DCAに対するPDKアイソザイムの微分応答は、さまざまな種類の細胞におけるその薬理学的効果にとって重要かもしれません。
ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDK）の阻害は、癌および代謝障害の治療の潜在的な戦略として現れました。プロトタイプのPDK阻害剤であるジクロロアセテート（DCA）は、一部のPDKアイソザイムの存在量を減少させます。ただし、基礎となるメカニズムは完全に特徴付けられておらず、細胞タイプ間で異なる場合があります。DCAは、乳房（MDA-MB-231）および前立腺（PC-3）がん細胞のPDK1の存在量を減少させ、骨格筋細胞（L6筋管）のPDK1とPDK2の両方を抑制すると判断しました。DCA誘発PDK1抑制は、L6筋管では癌細胞ではなく、PDK1の転写調節因子である低酸素誘導因子-1α（HIF-1α）に部分的に依存していました。ただし、mRNAおよび/またはPDK2のmRNAおよびタンパク質レベルのDCA誘発性変化は、常に並行して発生するわけではなく、転写後メカニズムの役割を暗示していました。DCAはmTORシグナル伝達を阻害しませんでしたが、プロテアソームまたはミトコンドリアプロテアーゼの阻害剤CLPPおよびAFG3L2の阻害剤は、PDK1タンパク質レベルのDCA誘発性の低下を妨げませんでした。集合的に、我々の結果は、DCAが転写および転写後のメカニズムを介してアイソフォーム依存的にPDKの存在量を減らすことを示唆しています。DCAに対するPDKアイソザイムの微分応答は、さまざまな種類の細胞におけるその薬理学的効果にとって重要かもしれません。
Inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) emerged as a potential strategy for treatment of cancer and metabolic disorders. Dichloroacetate (DCA), a prototypical PDK inhibitor, reduces the abundance of some PDK isoenzymes. However, the underlying mechanisms are not fully characterized and may differ across cell types. We determined that DCA reduced the abundance of PDK1 in breast (MDA-MB-231) and prostate (PC-3) cancer cells, while it suppressed both PDK1 and PDK2 in skeletal muscle cells (L6 myotubes). The DCA-induced PDK1 suppression was partially dependent on hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α), a transcriptional regulator of PDK1, in cancer cells but not in L6 myotubes. However, the DCA-induced alterations in the mRNA and the protein levels of PDK1 and/or PDK2 did not always occur in parallel, implicating a role for post-transcriptional mechanisms. DCA did not inhibit the mTOR signaling, while inhibitors of the proteasome or gene silencing of mitochondrial proteases CLPP and AFG3L2 did not prevent the DCA-induced reduction of the PDK1 protein levels. Collectively, our results suggest that DCA reduces the abundance of PDK in an isoform-dependent manner via transcriptional and post-transcriptional mechanisms. Differential response of PDK isoenzymes to DCA might be important for its pharmacological effects in different types of cells.
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