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好中球は古典的に均質な集団と見なされています。最近、好中球は炎症誘発性N1および抗炎症性N2サブポピュレーションに表現型に分類されましたが、2つのサブタイプ間の機能的な違いは完全には理解されていません。N1とN2好中球の表現型と機能の違いを調査し、好中球偏光におけるS100A9アラルミンの潜在的な寄与を特定することを目指しました。N1とN2の好中球の間の明確なトランスクリプトームプロファイルと機能的違いについて説明します。N2と比較して、N1好中球は次のことを示しました：i）より高いレベルのROSおよび酸化バースト、II）MPOおよびMMP-9の活性の増加、およびIII）走化性応答の増加。N1好中球は、NADPHオキシダーゼサブユニットの発現の上昇、およびシグナル伝達分子ERKおよびNF-kbのP65サブユニットの活性化によっても特徴付けられました。さらに、S100A9アラルミンは、N1好中球の走化性および酵素活性を促進することがわかりました。特定の小分子ブロッカーによるS100A9阻害、CCL2、CCL3およびCCL5ケモカイン発現の減少、およびNF-KBシグナル伝達経路に干渉することにより、MPOおよびMMP-9活性の低下。一緒に、これらの発見は、N1好中球が自然免疫応答の炎症誘発性エフェクターであることを明らかにしています。S100A9の薬理学的遮断は、炎症誘発性N1表現型の機能を弱め、炎症性疾患の治療的介入の新しい標的としてアラルミンを促進します。
好中球は古典的に均質な集団と見なされています。最近、好中球は炎症誘発性N1および抗炎症性N2サブポピュレーションに表現型に分類されましたが、2つのサブタイプ間の機能的な違いは完全には理解されていません。N1とN2好中球の表現型と機能の違いを調査し、好中球偏光におけるS100A9アラルミンの潜在的な寄与を特定することを目指しました。N1とN2の好中球の間の明確なトランスクリプトームプロファイルと機能的違いについて説明します。N2と比較して、N1好中球は次のことを示しました：i）より高いレベルのROSおよび酸化バースト、II）MPOおよびMMP-9の活性の増加、およびIII）走化性応答の増加。N1好中球は、NADPHオキシダーゼサブユニットの発現の上昇、およびシグナル伝達分子ERKおよびNF-kbのP65サブユニットの活性化によっても特徴付けられました。さらに、S100A9アラルミンは、N1好中球の走化性および酵素活性を促進することがわかりました。特定の小分子ブロッカーによるS100A9阻害、CCL2、CCL3およびCCL5ケモカイン発現の減少、およびNF-KBシグナル伝達経路に干渉することにより、MPOおよびMMP-9活性の低下。一緒に、これらの発見は、N1好中球が自然免疫応答の炎症誘発性エフェクターであることを明らかにしています。S100A9の薬理学的遮断は、炎症誘発性N1表現型の機能を弱め、炎症性疾患の治療的介入の新しい標的としてアラルミンを促進します。
Neutrophils have been classically viewed as a homogenous population. Recently, neutrophils were phenotypically classified into pro-inflammatory N1 and anti-inflammatory N2 sub-populations, but the functional differences between the two subtypes are not completely understood. We aimed to investigate the phenotypic and functional differences between N1 and N2 neutrophils, and to identify the potential contribution of the S100A9 alarmin in neutrophil polarization. We describe distinct transcriptomic profiles and functional differences between N1 and N2 neutrophils. Compared to N2, the N1 neutrophils exhibited: i) higher levels of ROS and oxidative burst, ii) increased activity of MPO and MMP-9, and iii) enhanced chemotactic response. N1 neutrophils were also characterized by elevated expression of NADPH oxidase subunits, as well as activation of the signaling molecules ERK and the p65 subunit of NF-kB. Moreover, we found that the S100A9 alarmin promotes the chemotactic and enzymatic activity of N1 neutrophils. S100A9 inhibition with a specific small-molecule blocker, reduced CCL2, CCL3 and CCL5 chemokine expression and decreased MPO and MMP-9 activity, by interfering with the NF-kB signaling pathway. Together, these findings reveal that N1 neutrophils are pro-inflammatory effectors of the innate immune response. Pharmacological blockade of S100A9 dampens the function of the pro-inflammatory N1 phenotype, promoting the alarmin as a novel target for therapeutic intervention in inflammatory diseases.
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